经典三叉神经痛(classical trigeminal neuralgia，CTN)是中老年人群中最常见的颅神经病变，表现为分布于三叉神经支配区突发的剧烈电击样短暂疼痛。对于CTN的致病因素和发病机制存在不同的学说和观点，分为外周和中枢两种机制。其中广泛认可的病因是微血管压迫，长期的血管压迫导致三叉神经缺血、脱髓鞘等病理变化^[1]。但是不同于其他神经病理性疼痛，CTN没有明显的感觉缺失、运动障碍以及存在疼痛间歇期^[2,3]，仅仅用三叉神经局部损伤难以诠释这种症状与体征。有学者提出了中枢致病机制，CTN患者大脑中枢网络对弥漫性伤害抑制性控制下降，提示内源性疼痛调节功能受损可能是CTN感觉性癫痫发生的重要因素。其中感觉性癫痫发作时多为麻木感、蚁行感，不具备癫痫特有的精神神志表现。

       近几年功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)越来越多地用于脑结构和功能的研究，因其对活体可无创、重复检测，且其时间分辨率、空间分辨率高等优点，并可从微观结构、功能及代谢的层面对神经、精神等脑疾病作出诠释，使得这些疾病的发生机理更加明确，其中低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)在帕金森、抑郁症、慢性疼痛等引起中枢神经改变的神经精神疾病中广泛应用^[4,5]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活体组织显示神经纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化等信息的无创性检查方法。许多学者发现^[6,7]各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值和ADC值变化提示CTN存在三叉神经本身结构损伤，同时发现CTN也存在脑白质纤维结构改变^[8,9]。

       许多学者对三叉神经根部以及中枢都进行了大量的基于DTI和ALFF的研究，为三叉神经痛的外周和中枢机制提供证据，但是对于三叉神经根部结构异常与中枢活动性改变之间的关联少有研究。本研究基于静息态fMRI数据，利用DTI分析方法探究三叉神经痛患者存在的异常脑区活动。通过FA参数、脑区ALFF值与视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)的相关性分析，试图寻找三叉神经根部结构异常与异常脑区活动之间的关联。

1　材料与方法

1.1　一般材料

       研究对象均来自我院神经外科CTN患者25例。CTN患者组入组标准：经神经外科医生诊断符合CTN临床诊断标准(入选患者符合国际头痛协会确定的经典三叉神经痛的诊断标准^[10])。排除标准：①年龄大于65岁或小于18岁；②颅内占位、精神类疾病，或脑外伤、颅脑手术病史；③患有糖尿病、高血压、肾衰、结缔组织疾病等；④带状疱疹、下腰疼等疼痛疾病。健康对照组20名：性别、年龄、教育年限与试验组相匹配，入组标准：①无CTN症状；②无严重的器质性及精神疾病；③无药物依赖史；④无MRI扫描禁忌；⑤右利手。所有受试者均进行VAS评分，VAS包括一条10 cm长的线，其中左侧0 cm "没有疼痛"，右侧10 cm "可能最痛"。受试者通过在这条线上打勾来评价他们现在的疼痛。另外，所有受试者完成以下量表问卷：贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI-Ⅱ)、汉密尔顿抑郁及焦虑量表(Hamilton Depression/Anxiety Scale，HAMD/A)。本研究是回顾性分析，经过南昌大学第一附属医院伦理委员会批准，所有受试者均签署了知情同意书。

1.2　数据扫描与处理

1.2.1　数据扫描

       所有受试者均接受3.0 T Trio Tim (Siemens，Erlangen，Germany)磁共振系统扫描，梯度场强为40 mT/m。梯度切换率为150 mT/(m•ms)，16通道头颅线圈。数据扫描过程中，嘱受试者呈仰卧位平躺，用海绵软垫固定头部，以减少头部运动，并嘱受试者保持闭眼，精神放松，避免入睡。受试者均需进行常规磁共振序列扫描，可以排除颅内器质性病变。(1) fMRI数据采用梯度回波-回波平面成像(gradient-recalled echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列采集，TR/TE=2000 ms/30 ms，翻转角=90°，FOV 20 0 mm×200 mm，矩阵64×64，连续扫描30层，层厚4 mm，层距1.2 mm，扫描时间为8 min 6 s。(2) DTI数据采集：DTI扫描参数：轴位，TR/TE=7200 ms/104 ms，FOV=230 mm×230 mm，矩阵128×128，翻转角=90°，连续扫描49层，层厚2.5 mm，施加30个非共线扩散梯度(b=0、1000 s/mm²)，NEX=2。

1.2.2　功能数据处理

       (1) fMRI功能数据预处理用MRIcro软件(http://www.mricro.corn)检查原始数据以筛除图像伪影过大或不完整的数据，为排除扫描开始时受试者不适应及磁场不均匀对结果造成的影响，首先剔除前10个时间点的数据，剩余图像进行下一步处理。数据处理基于MATLAB2013b，应用DPARSF V2.0软件对fMRI原始数据进行预处理，包括DICOM格式转换、时间校正、头动校正、空间标准化(EPI模板)，其中头动校正可获得受试者的水平头动与旋转头动图，依据头动校正曲线，剔除头动平移大于1 mm和(或)转动大于1°者的数据。(2) ALFF分析：在上述预处理的基础上，利用快速傅立叶变换算法将每个体素的平滑信号从时域转换到频域，得到频率谱。(3) DTI数据的后处理分析：所有受试者DTI数据采用Diffusion Toolkit/Track Vis软件(http://www.trackvis.org/)进行涡流校正、头动校正等预处理，重建获得FA图、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)图和径向扩散系数(radial diffusivity，RD)图。感兴趣区放置在三叉神经根部，即入/出脑桥处(rootentry/exitzone，REZ)，测量FA值、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)值、AD值及RD值。

1.3　统计学处理

       对所有被试者一般情况及临床数据行χ²检验或两独立样本t检验。CTN组和HCs组被试者大脑ALFF值、三叉神经REZ处DTI参数(FA、MD、AD、RD值)采用两独立样本t检验进行统计(P<0.05，双尾)。采用Person统计方法分析CTN组患者大脑ALFF值、三叉神经REZ处DTI参数(FA、MD、AD、RD值)、VAS评分值之间的相关性。

2　结果

       CTN组和HCs组一般情况无显著差异(性别：χ²=0.376，P>0.05；年龄：t=0.784，P>0.05，见表1)。较HCs组，CTN患者双侧小脑、双侧梭状回、左侧颞下回、左侧枕下回、右侧枕上回、右侧中央前回ALFF值升高(见图1、图2)。较HCs组，CTN患者患侧三叉神经REZ处FA值减低，MD、RD值升高，AD值正常(图1)。三叉神经REZ处FA值与VAS评分呈负相关、MD值与VAS评分呈正相关；双侧小脑、双侧梭状回、左侧颞下回、左侧枕下回、右侧枕上回、右侧中央前回ALFF值与评分呈正相关(见表2)。

点击查看大图

注：CTN和HCs之间DTI参数的平均变化：较HCs组，CTN患者患侧三叉神经处FA值减低(t=-56.85)，MD值升高(t=26.05)，RD值升高(t=33.09)，AD值正常(P=0.617)。与HC组相比，FA、MD、RD值P<0.05。CTN和HCs之间ALFF值的平均变化：较HCs组，CTN患者右侧及左侧小脑、左侧及右侧梭状回、左侧颞下回、左侧枕下回、右侧枕上回、右侧中央前回ALFF值升高。与HCs相比P<0.05。RIC/LIC：右侧小脑/左侧小脑；RFG/LFG：右侧梭状回/左侧梭状回；LITG：左侧颞下回；RSOG：右侧枕上回；LIOG：左侧枕下回；RPG：右侧中央前回
Note: Average change of DTI parameters between CTN and HCs: Compared with HCS group, FA value of trigeminal nerve decreased (t=-56.85), MD value increased (t=26.05), RD value increased (t=33.09), AD value was normal (P=0.617). Compared with HCs group, the values of FA, MD and RD were P<0.05. Mean change of ALFF value between CTN and HCs: Compared with HCs group, ALFF value of CTN patients increased in right and left cerebellum, left and right fusiform gyrus, left inferior temporal gyrus, left inferior occipital gyrus, right superior occipital gyrus and right anterior central gyrus. Compared with HCs, P<0.05. RIC/LIC: Right cerebellum, left cerebellum; RFG/LFG: Right/left fusiform gyrus; LITG: Left inferior temporal gyrus; RSOG: Right superior occipital gyrus; LIOG: Left inferior occipital gyrus; RPG: Right anterior central gyrus.

点击查看大图

图2  与HCs组比较。A：在双侧IC、双侧FG和SOG中，CTN和HCs的平均ALFF值存在显著差异。红色或黄色区域表示较高的ALFF值(使用高斯随机场理论多重比较校正P<0.01，z>2.3，P<0.01，簇>40个体素；B：大脑的立体形态；C：小脑和脑干的立体形态。CTN：经典三叉神经痛；HCs：健康对照组；IC：小脑下；FG：梭状回；SOG：枕上回；ALFF：低频波动幅度
Fig. 2  Compared with HCS group. A: The mean ALFF values of CTN and HCs were significantly different in bilateral IC, bilateral FG and SOG. The red or yellow areas showed higher ALFF values (using multiple comparison correction of Gauss random field theory, P<0.01, z>2.3, P<0.01, cluster> 40 individual elements; B: The three-dimensional shape of the brain; C: Stereoscopic morphology of cerebellum and brain stem. CTN: Classic trigeminal neuralgia; HCS: Healthy control group; IC: Subcerebellar; FG: Fusiform gyrus; SOG: Superior occipital gyrus; ALFF: Amplitude of low frequency fluctuation.

点击查看表格

表1  HCs和CTN患者的一般资料(±s)
Tab. 1  Characteristics of HCs and CTN patients (±s)

点击查看表格

表2  VAS与FA、MD和各脑区以及FA与各脑区相关性分析
Tab. 2  VAS and FA, MD and the correlation analysis data of each brain region and FA and each brain region

3　讨论

       本研究结合fMRI和DTI磁共振成像技术，发现与正常对照相比，CTN患者边缘系统、疼痛网络及运动相关脑区有自发活动性的异常和结构的损伤改变，并且CTN患者三叉神经的损伤程度与脑区活动性呈负相关。

       三叉神经REZ是一段长约数毫米的神经髓鞘由少突胶质细胞移行为施旺细胞的区域，组织学上比较薄弱，此区域易受搏动性的血管压迫造成神经的脱髓鞘。另外，CTN周围致病学说认为，由于三叉神经的脱髓鞘改变，裸露的轴突相互靠近，会在神经纤维之间形成短路，自发的或异位的神经冲动都能通过短路将冲动传至中枢被识别为痛觉而导致CTN。因此本研究对此处进行了DTI分析。本研究显示REZ处FA值降低、MD值升高、AD值无明显变化、RD值升高，与大多数研究结果一致^[7,11,12,13]。DTI的参数在REZ处出现异常，与神经纤维的脱髓鞘、变性、神经炎、水肿、细胞浸润等病理改变相关^[14]。相关研究^[12,15]提示FA值可以提供白质纤维束微结构改变的量化指标；AD是观察平行于轴索方向扩散的参数，可以表示轴索白质纤维束的变化，是评估完整性的指标；RD是表示垂直轴索方向的扩散改变，可反映轴索髓鞘的变化。因此认为CTN患者三叉神经REZ处被血管长期压迫后，神经的可逆性适应性改变，如脱髓鞘改变等。神经周围纤维束减少，水分子扩散增强，导致MD值升高。AD值无明显变化提示三叉神经痛可能不累积轴索；FA、RD值的改变证实了神经的脱髓鞘改变。

       但是部分研究未发现血管直接压迫神经，而且抗抑郁、抗惊厥等药物对三叉神经痛有疗效，这些研究均提示中枢机制也参与CTN的发生与发展。本研究对中枢进行了ALFF分析发现，较HCs组，CTN患者右侧及左侧小脑、左侧及右侧梭状回、左侧颞下回、左侧枕下回、右侧枕上回、右侧中央前回ALFF值升高。本研究脑区的改变在部位和ALFF上的改变与大多数研究结果相一致。

       梭状回与分类识别功能有关，通过与多个脑区的连接进行功能整合，Minassian等^[16]通过对健康被试者进行刺激，发现电击痛能激活梭状回在内的一系列皮层区域，因为三叉神经痛本身类似于电击痛，所以推测梭状回静息态脑活动的改变，可能与电击精神性想象活动的提取有关。颞叶参与情绪的感知任务，是评估、整合和预测与情绪有明显关联的疼痛二次加工区^[17]，本研究中左侧颞下回活动性增强，可能提示三叉神经痛导致患者的不良情绪。本研究中，患者M1、小脑ALFF值升高。中央后回是躯体感觉区，对疼痛的刺激程度、位置和持续时间进行处理；M1主要功能是调控躯体及头面部的运动。小脑与皮层及皮层下结构存在广泛功能连接，参与对疼痛的情绪、认知处理以及对疼痛的行为控制和调节。所以推测这些区域ALFF增高是由于患者因在微小刺激下即可引起疼痛，患者为缓解疼痛而限制颌面部的运动引起。这些结果提示患者边缘系统、疼痛网络及运动相关脑区有自发活动性的异常和结构的损伤改变。

       为了探究三叉神经根部结构异常与上述活动性改变的脑区之间的相关性，对患者的DTI参数与ALFF参数以及VAS进行了相关性分析，发现FA值与评分、上述脑区的ALFF值呈负相关，MD值与评分呈正相关，上述脑区的ALFF值与评分呈正相关。

       头面部痛觉首先传递到位于脑干的三叉神经脊束核和三叉神经脑桥核，再通过三叉神经脊束核及三叉神经脑桥核发出纤维，至对侧组成腹侧三叉丘系上行，止于对侧丘脑腹后内侧核；而三叉神经脑桥核发出的纤维，组成背侧三叉丘系，靠近中脑中央灰质上行，止于同侧丘脑腹后内侧核；最终由丘脑腹后内侧核发出纤维，经内囊后肢向上投射至岛叶、前扣带回、前额叶、第一躯体感觉区及第二躯体感觉区等与疼痛相关的多个脑区。大量研究结果证实，外周和中枢神经系统存在大量ATP，且通过与受体结合参与了神经性疼痛的发生^[18]。三叉神经节属于外周神经系统，在外周交感神经节中，P2X2、4、6受体的密度相对较高^[19]。当组织损伤、感染和炎性刺激时会引起神经系统细胞外ATP浓度增加。作用于P2X受体，激活初级传入神经元导致疼痛。因此猜测，当三叉神经发生损伤时，三叉神经节内的P2X受体大量表达，同时细胞外ATP浓度升高，ATP沿着感觉神经传递至中枢，与相应受体结合，刺激相应脑区发挥生理功能。同时有研究^[20]发现三叉神经分支营养不良性改变长期会累积至三叉神经甚至更远。所以本研究认为三叉神经的脱髓鞘改变，会刺激细胞内P2X受体的表达和大量ATP的释放，如果引起三叉神经改变的病因未解除，长期不仅会导致中枢神经也发生脱髓鞘性改变，还会使中枢为调节疼痛产生适应性改变。

       本研究通过对ALFF和DTI的研究，发现三叉神经痛患者脑功能紊乱区部分与疼痛矩阵重合，另外，CTN患者与慢性痛患者脑功能改变有关联，还存在情感功能区的改变。为了缓解疼痛，长期对颌面部肌肉运动的限制使得运动相关脑区产生适应性变化。可见三叉神经疼痛是一种复杂的感觉，中枢参与了疼痛位置和强度的辨识、情绪的调节以及运动行为的改变。通过对DTI的研究，发现三叉神经脱髓鞘改变可能使得有髓鞘的A类纤维与无髓鞘的C类纤维之间形成短路，引起异常性疼痛。三叉神经根部结构的改变与中枢活动性变化之间的关联可能为CTN患者各种病因导致的三叉神经血管系统局部微环境改变而引起递质释放的异常和PX2受体的表达，使得疼痛相关脑区自发活动增强，阈值降低引起中枢敏化。另外，微环境的改变使得神经营养因子产生减少或者是使神经营养因子以受体介导的入胞方式受阻，导致三叉神经的营养性支持无法满足，进而导致三叉神经进行性营养不良，上述改变决定了长期的病理传入冲动和三叉神经痛中枢机制的形成。

       本研究不足之处：本研究为横向研究，尚难明确这是CTN潜在的中枢发生机制还是外周血管压迫继发慢性疼痛所致的中枢改变，有待进一步纵向研究；本研究对于P2X受体并未进行相关研究，仅根据相关研究与现有结果之间的关联进行分析推测得到结果。另外，上述中提到的细胞分泌的ATP，细胞外的ATP会很快被细胞外ATP酶降解为腺苷，腺苷作用于相应的P1受体来调节外周和中枢疼痛信号的传递。ATP通过P2X2和P2X3受体的激活可以使三叉神经去极化，腺苷却通过作用于自身的受体而抑制电压门控钙离子离子通道的开放，这说明腺苷的作用可能与ATP的作用相反^[21]。后期可以结合相应的技术探讨ATP在中枢与受体的作用机制，在传导通路中的作用方式，以及发挥腺苷这一抑制作用，有望寻找到三叉神经痛新的治疗模式。本研究的志愿者数目不足，可能存在一定误差。

       综上所述，CTN的中枢机制可能是边缘系统，疼痛网络及运动相关脑区有自发活动性的异常和结构的损伤改变。外周机制是由于神经纤维之间的短路引起异常放电。CTN的产生并不是单一因素作用的结果，三叉神经结构改变和中枢机制间是相互关联的，外周的改变导致三叉神经的营养不良以及递质和受体的异常表达，大量的递质又作用于中枢，使中枢敏化。长期的异常刺激使大脑发生适应性改变和三叉神经的脱髓鞘改变。