乳腺癌约占全世界女性恶性肿瘤的24.2%^[1]，在中国已成为女性恶性肿瘤中的首位^[2]。磁共振检查具有无创性、高分辨率、多角度成像以及功能成像等优势，对乳腺病变患者的早期发现及鉴别诊断有重要临床指导意义。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)和扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)已应用于人体多个组织器官的正常及病变的研究，本文旨在评估IVIM及DKI对于乳腺良恶性病变的独立及联合应用诊断的准确性。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       前瞻性收集2018年12月至2020年2月于南京医科大学附属苏州医院进行磁共振常规扫描及多参数功能成像的50例女性乳腺病变患者(共54个病灶)，平均年龄(49±12)岁。纳入标准：(1)本院临床、超声或钼靶检查发现乳腺肿瘤并确定手术或穿刺者；(2)MRI检查前未接受穿刺、新辅助化疗的患者；(3)患者签署知情同意书并能够完成MRI相关检查。排除标准：(1)乳腺磁共振检查前已进行过相关治疗的患者；(2)图像质量差，不能满足诊断及后处理要求。50例中良性21例，包括13例纤维腺瘤，2例纤维腺瘤伴乳腺病，1例纤维腺瘤伴间质黏液变性，1例乳腺病，1例浆细胞性乳腺炎，2例导管内乳头状瘤，1例良性叶状肿瘤。33例恶性例中包括26例浸润性导管癌，5例导管原位癌，1例乳头状癌合并导管内癌，1例恶性上皮细胞肿瘤。扫描后2周内获取病理结果。本研究通过南京医科大学附属苏州医院伦理委员会批准。

1.2　扫描设备与参数

       采用Siemens Skyra 3.0 T扫描仪和乳腺专用线圈。包括常规扫描及多b值功能成像。轴位IVIM检查方法：b值为0、50、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500、2000 s/mm²，FOV：360 mm×360 mm，层厚：5.0 mm，层间距：1.0 mm，TR：6000 ms，TE：80 ms，激励次数为1~4，扩散敏感梯度方向为3。轴位DKI：b值分别为0、1000、2000 s/mm²，FOV：360 mm×360 mm，层厚：5.0 mm，层间距：1.0 mm，TR：6000 ms，TE：97 ms，激励次数分别为1、2、2，扩散敏感梯度方向为20。

1.3　图像分析和测量

       将IVIM序列图像应用MITK软件进行后处理，自动生成扩散系数(diffusion coefficient，D)、伪扩散系数(pseudo-diffusivity coefficient，D^*)、灌注分数(perfusion fraction，f)参数图，勾画ROI，计算参数值。将DKI序列图像导入DKE软件后处理得到平均扩散峰度系数(mean kurtosis，MK)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)值。以上参数图中ROI放置原则为：(1) T2WI图像上病变实性区域；(2)增强图像上强化明显处；(3)避开明显的囊变、坏死区；(4) ROI面积：50~100 mm²；(5) IVIM与DKI参数图的ROI放置位置保持一致。以上所有指标均测量3次取平均值。

1.4　统计学分析

       采用SPSS 23.0及MedCalc软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示。乳腺良恶性病变组样本数据符合正态分布及方差齐性，采用独立样本t检验，不符合则采用Mann-Whitney U检验，以P<0.05为有统计学差异。使用Logistic回归分析评估IVIM和DKI获得的各项参数联合应用对乳腺良恶性病变诊断效能，并使用平行试验计算联合诊断的敏感度[敏感度=A+(1-敏感度A)×敏感度B)]。利用ROC曲线评估各参数的临界值及诊断效能。

2　结果

2.1　乳腺良恶性病变IVIM及DKI各参数值的比较

       IVIM和DKI相关参数中，D、f、MK及MD值在鉴别乳腺良恶性病变中差异有统计学意义(P均<0.05)(见表1，图1、图2)。D^*值在鉴别乳腺良恶性病中差异无统计学意义(P=0.146)。

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图1  女，71岁，右乳浸润性导管癌。A：MK值为0.96；B：MD值为1.18×10^-3 mm²/s；C：灌注伪彩图，病灶呈蓝色信号；D：IVIM模型拟合曲线图，后处理的D、D^*和f值分别为0.84×10^-3 mm²/s、6.46×10^-3 mm²/s、13.62%
图2  女，34岁，左乳纤维腺瘤。A：MK值为0.56；B：MD值为2.05×10^-3 mm²/s；C：灌注伪彩图，病灶呈蓝色信号；D：IVIM模型拟合曲线图，后处理的D、D^*和f值分别为1.12×10^-3 mm²/s、3.98×10^-3 mm²/s、8.66%
Fig. 1  A 71-year-old female with invasive ductal carcinoma of right breast. A: The MK value was 0.96; B: The MD value was 1.18×10^-3 mm²/s; C: The lesions showed a blue signal in the perfusion pseudo-color image; D: IVIM model fitting curve, the D, D^* and f values were 0.84×10^-3 mm²/s, 6.46×10^-3 mm²/s, 13.62%, respectively.
Fig. 2  A 34-year-old female with fibroadenoma of left breast. A: The MK value was 0.56; B: The MD value was 2.05×10^-3 mm²/s; C: The lesions showed a blue signal in the perfusion pseudo-color image; D: IVIM model fitting curve, the D, D^* and f values were 1.12×10^-3 mm²/s, 3.98×10^-3 mm²/s, 8.66%, respectively.

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表1  乳腺良恶性病变IVIM及DKI各参数值的比较
Tab. 1  Comparison of IVIM and DKI parameters in benign and malignant breast lesions

2.2　乳腺良恶性病变D、f、MK及MD值的诊断效能

       定量参数D、f、MK及MD值分别以0.91×10^-3 mm²/s、14.58%、0.75及1.47×10^-3 mm²/s作为最佳诊断临界值，敏感度分别为90.91%、57.58%、87.88%、81.82%，特异度分别为95.24%、76.19%、85.71%、80.95%，AUC分别为0.927、0.664、0.944、0.876(见表2，图3)。

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图3  定量参数D、f、MK及MD值的ROC曲线图，AUC分别为0.927、0.664、0.944、0.876
Fig. 3  ROC curves of quantitative parameters D, F, MK and MD values, AUC were 0.927, 0.664, 0.944, 0.876, respectively.

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表2  乳腺良恶性病变D、f、MK及MD值的诊断效能
Tab. 2  Diagnostic efficacy of D, F, MK and MD values in benign and malignant breast lesions

2.3　联合IVIM及DKI参数诊断效能的多因素Logistic分析及联合诊断的敏感度

       多因素逻辑回归分析及平行试验结果显示(表3)，联合IVIM和DKI参数可以提高诊断效能，联合D值和MK值的AUC及敏感度最高。

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表3  联合IVIM及DKI参数诊断效能的多因素Logistic分析及联合诊断的敏感度
Tab. 3  Multivariate logistic regression of combined IVIM and DKI parameters and sensitivity of combined diagnosis

3　讨论

3.1　IVIM及DKI模型

       传统的DWI模型的理论基础是水分子扩散遵循高斯分布，获得的ADC受到b值的影响。当b值超过一定的范围(<200 s/mm²或>1000 s/mm²)时，水分子扩散将偏离高斯分布，此时采用IVIM或DKI模型可以更精准地评估体内水分子扩散和微循环灌注情况。非高斯扩散磁共振成像不仅对组织中的分子扩散敏感，而且对毛细血管中血液的随机流动也敏感，因此可以同时反映组织细胞性和血管性。采用双指数模型的IVIM可以获得病灶的D、D^*、f。MK和MD作为DKI模型的特征性指标可以对水分子位移分布的非高斯性进行量化^[3]。

       本研究中乳腺恶性病变的D值及MD值显著低于良性病变(P<0.05)。D值反映了去除毛细血管内水分子微循环及血流灌注的影响后真实水分子的扩散情况；MD值是扩散系数在所有方向上的均值，避免组织结构对扩散的影响和微循环内血液的假性扩散效应。肿瘤恶性程度高，组织细胞增殖性强，细胞密集，细胞外水分子运动体积越小，水分子扩散运动越受限，相应D值及MD值越低。乳腺恶性病变的f值显著高于良性病变，与Lima等^[4]、Che等^[5]的研究结果一致，可能与恶性肿瘤的微循环灌注血容量高、血管分布密集有关；与此相反，侯玉薇等^[6]的研究中乳腺恶性病灶的f值明显降低，可能是由于恶性组织细胞密度高、微血管受压及新生血管变形、紊乱，正常血管数量较少，从而导致微灌注比例降低，f值降低在宫颈癌、直肠癌及胰腺癌等恶性肿瘤中有同样的发现^[7,8,9]。f值的大小与b值的选择^[10]、回波时间、模型参数的计算方法及ROI的勾画等密切相关，可重复性较差，因此诊断效能受到限制。本研究中乳腺良恶性病灶的D^*值无统计学差异(P>0.05)。D^*值的计算准确度与多b值序列中低b部分的数量呈正相关，而本研究采用Siemens Skyra 3.0 T磁共振(b值=0、50、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500、2000 s/mm²)，较少的低b值影响D^*的准确度。也有研究报道^[11]IVIM效应对信号变化影响较小，因此D^*值无法准确鉴别乳腺良恶性病变。恶性病灶的MK值显著高于良性病灶(P<0.000)。MK值定义为峰度在各个方向上的均值，反映了扩散的不均质性和受限程度，反映了生物组织微观结构的复杂性。恶性病变因为结构不均质、密集程度高、间质血管增生丰富、组织结构复杂等原因，MK值显著高于良性病变，与陈倩等^[12]的研究结果一致。

3.2　多参数独立及联合应用对乳腺良恶性病变的诊断效能

       本研究显示乳腺恶性病变具有更低的D及MD值，更高的f值和MK值，表明恶性病变扩散更受限、微循环灌注更丰富以及细胞组织结构具有不均质性和复杂性等特征。D、MK及MD值均具有较高的敏感度、特异度和AUC，具有良好的诊断效能，IVIM模型中的D值和DKI模型中的MK值在所有参数中最具诊断效能，可作为独立指标来鉴别乳腺良恶性病灶。联合D值和MK值的AUC及敏感度最大，诊断准确率最高，但是考虑到时间成本、患者的耐受度以及独立模型的诊断效能，联合扫描在诊断过程中非常必要。

3.3　本研究的优势与不足之处

       动态增强磁共振成像是目前诊断乳腺癌、识别多灶性疾病、确定术前肿瘤延伸和评估治疗效果最敏感的技术^[13]，但其特异性较低，IVIM/DKI模型虽然难以取代动态增强，但由于其具有无需对比剂可提供病灶的微循环及灌注信息的优势，可为身体条件不适合使用对比剂的患者提供更多关于病灶的信息。IVIM及DKI参数与临床病理的免疫组化指标具有一定的相关性^[14,15]，可以作为评价新辅助化疗疗效的无创性检查方法。

       本研究的不足之处：首先，没有考虑绝经状态和月经周期对乳腺病变IVIM/DKI参数的影响；第二，研究样本量有限，病种较少；第三，参数间的ROI范围可能存在不一致的情况；第四，IVIM联合DKI扫描时间较长，相关扫描参数需要进一步优化。

       综上所述，IVIM和DKI作为磁共振功能成像新技术，其中的多个参数可以准确鉴别乳腺良恶性病变，较常规扫描提供更多关于病灶的信息，且可以通过预测临床病理指标来指导临床治疗及评价治疗效果。联合IVIM和DKI对于鉴别乳腺良恶性病变具有较高的临床应用价值，但根据实际需要选择其中一种模式作为常规扫描的补充序列即可。