躯体症状障碍(somatic symptom disorder，SSD)是一种或多种身体症状的表现，伴随着与该症状相关的过度思想、情绪和(或)行为，导致严重的痛苦和(或)功能障碍。这些症状可能由某种疾病来解释，也可能不是，临床是根据精神障碍诊断和统计手册第五版(DSM-Ⅴ)中最新定义进行诊断^[1]。患者往往总是不停地接受各种医学检查，并且也为此承受着较大的经济压力，严重地影响了患者的生活质量。SSD的发病率非常高，一项欧洲患病率研究显示，来自六个不同国家的65～84岁人群中，躯体形式障碍的12个月患病率为3.8%^[2]。在中国一个多中心调查了中国五个城市的神经内科、消化内科、中医科和心身内科门诊共纳入699例患者，SSD诊断率为33.8% (236/697)^[3]。然而，临床SSD病理机制尚不明确。

       磁共振成像作为一种无损伤的影像技术已经被广泛地用于脑疾病和精神疾病的研究，包括精神分裂、抑郁和SSD。目前，低频振幅分数(fractional amplitude of low-frequency fluctation，fALFF)和度中心性(degree centrality，DC)是分析fMRI数据的常用方法，用于研究大脑局部脑区的功能异常。fALFF是将某一体素的时间序列x (t)经过快速傅里叶变换转换为频域的能量信号，进而在0.01～0.1 Hz中计算对应的振幅和，这样就得到了ALFF，fALFF是计算低频段振幅和整个频段的振幅之和的比值得到。fALFF反映了大脑神经元的自发活动，同时，fALFF表示了低频段在整个频段的所作贡献^[4]。DC在图论和网络分析中用以衡量节点在连通图或网络中的重要性。DC可以反映脑区在全脑中的重要程度。目前，基于fALFF和DC研究SSD患者局部脑功能异常的研究非常少，只有少数使用fALFF来研究SSD患者的局部脑功能异常。Qinji等^[5]报道称，与健康对照比，SSD患者在双边内侧前额叶皮质的fALFF值增加，而在左侧楔前叶的fALFF值减小。Franciotti等^[6]发现，跟健康对照相比，SSD在双侧顶叶外侧皮质和左前脑岛的fALFF值降低。Chen等^[7]发现，SSD患者在左侧丘脑和左侧海马旁回的ALFF值比健康对照要高。这些研究表明了SSD患者的神经解剖学和脑功能活动均发生改变。虽然以往的研究已经发现SSD患者局部脑功能存在异常，但是以往的研究样本量相对较小，且利用fALFF和DC方法进行研究SSD的报道也相对较少，因此需要进行进一步的研究。

       本研究是在一个相对较大的样本中采用fALFF和DC来研究SSD患者局部脑功能的异常。我们认为SSD患者在静息态下存在某些脑区(与情绪处理、身体知觉相关)的异常。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       2018年5月至2019年11月，从上海交通大学附属第九人民医院招募了45例右利手的SSD患者，SSD的诊断由具有经验的神经内科高级医师基于DSM-Ⅳ的结构性临床访谈的诊断标准完成。但同时以下的几种情况会被排除在外：(1)年龄未满18岁或者年龄超过70岁；(2)有智力缺陷、心血管疾病、躁郁症、神经系统疾病、酗酒和滥用药物。但是，伴随有重度抑郁症的患者是被允许的。同时从社会上招募了43名右利手的正常对照，所有的健康对照都没有精神疾病、脑部手术史，也没有家族精神病史。SSD患者和健康对照的人口特学征见表1。

       所有的SSD患者也都进行了以下检测：抑郁筛查量表(9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、广泛性焦虑障碍量表(Generalized Anxiety Disorder Scale，GAD-7)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、抑郁自评量表(Hamilton Rating Scale，HAMD)。本研究已通过华东师范大学伦理委员会的审批(批准文号为：HR 062-2018)，受试者均已签署知情同意书。

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表1  躯体症状障碍患者和健康对照的人口学特征(x¯±s)
Tab. 1  Demography and clinical scores of the SSD grous and control group (x¯±s)

1.2 MRI数据采集

       功能性磁共振成像的数据是在华东师范大学上海磁共振重点实验室西门子3.0 T Trio上采集得到，所用线圈为64通道头线圈。高分辨结构像数据由T1WI的多平面重建序列(magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，MP-RAGE)采集得到，序列参数：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，视野240 mm×240 mm，反转时间为1000 ms，翻转角为7°，采集矩阵为256×256，层厚为1 mm，矢状位扫描层数为192层。

       静息态磁共振成像数据使用T2^*加权梯度回波平面成像序列采集得到，序列参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角为90°，扫描横断位33层，层厚3.5 mm，采集矩阵64×64，一共扫描210帧数据。在整个扫描的过程中，要求被试者尽量不要头动和身体挪动，闭着眼睛但保持清醒的状态。在扫描中使用泡沫固定头部来尽量减少被试者的头动，同时使用耳塞来降低扫描过程中的噪声不适感。

1.3 数据处理和统计分析

1.3.1 数据处理

       数据预处理：静息态fALFF和DC的数据预处理是基于MATLAB环境下的DPARSFA (Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced edition)软件包进行的，主要包括：去除所有数据的前10个时间点；进行时间校正和头动校正，排除头动大于2 mm或2°的被试；进行图像分割和图像配准、标准化。

       DC数据分析方法：在计算DC前要对预处理的fMRI数据进行降噪处理，主要包括：去线性漂移；去除协变量和带通滤波(0.01 Hz＜f＜0.1 Hz)。个体的DC图是通过全脑mask内逐体素的相关分析生成的。具体来说，首先利用Pearson相关分析计算受试者脑内某个体素的时间序列与其他体素的时间序列的相关系数，然后将r＞0.25的相关系数累加起来即可得到该体素具有权重属性的度中心性指标。设置r＞0.25这个阈值能够排除那些时间相关性弱的体素，因为信号间的相关过弱则被认为是噪声。如果在脑内逐体素地重复这一过程就能够得到全脑的度中心性图。在进行统计前，需要将DC进行标准化，避免被试者之间的个体差异。处理的过程是将某一体素的DC值减去全脑DC的平均值并除以全脑DC标准标准差，逐体素计算就能得到标准化的全脑zDC图。最后，对zDC进行空间平滑来提高信噪比，平滑核大小为6 mm。DC表示的是节点在连通图或网络中的重要性，反映脑区在全脑中的重要性。

       fALFF分析：fALFF的计算也是在预处理之后，去除线性漂移和去除协变量，但跟DC不同的是fALFF的处理不需要滤波跟后期的平滑。fALFF由臧玉峰教授及其同事提出，将某一体素的时间序列x (t)经过快速傅里叶变换转换为频域的能量信号，设置频率范围为0.01 Hz＜f＜0.1Hz，这样就得到了ALFF，fALFF是计算0.01～0.1 Hz范围内的振幅与0.01～0.25 Hz全范围振幅之和的比值得到。fALFF表示的是低频段在整个频段的相对贡献。

1.3.2 统计分析

       采用SPM 12 (Statistical Parametric Mapping)分别对SSD患者跟健康对照的fALFF值跟DC值进行双样本t检验，其中年龄和性别作为协变量去除，得到SSD患者跟健康对照的fALFF值和DC值显著差异的脑区。其中fALFF和DC体素水平的统计阈值设置为P＜0.001，团块水平的FWE校正为P＜0.05，团块数目＞10。存活的脑区为显著的脑区。

2 结果

       fALFF的结果：SSD患者比健康对照在边缘叶和丘脑处fALFF值显著升高(表2；图1)，阈值为P＜0.001，团块大于10个体素，cluster-level经过FWE检验校正，P＜0.05。

       DC结果：SSD患者比健康对照在额叶和扣带回的DC值显著降低(表3；图2)。阈值为P＜0.001，团块大于10个体素，cluster-level经过FWE检验校正，P＜0.05。

       在这些异常的脑区中，fALFF值和DC值与患者的临床指标之间无显著相关性。

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图1  SSD组-对照组fALFF分析显著差异脑区图。与健康对照相比，SSD患者在边缘叶和丘脑的fALFF值升高(黄色)
图2  SSD组-对照组DC分析显著差异脑区图。与健康对照相比，SSD患者在前额叶(A，蓝色)和扣带回(B，蓝色)的DC值降低
Fig. 1  Significant differences in fALFF between SSD patients and healthy controls. Compared with controls, SSD patients exhibited increased fALFF value in limbic lobe and thalamus (yellow colour).
Fig. 2  Significant differences in DC between SSD patients and healthy controls. Compared with controls, SSD patients exhibited decreased DC value in frontal lobe (A, blue colour) and cingulate gyrus (B, blue colour).

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表2  组分析fALFF值的结果显著脑区
Tab. 2  Significant inter-group differences in fALFF analysis

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表3  组分析DC值的结果显著脑区
Tab. 3  Significant inter-group differences in DC analysis

3 讨论

       在本研究中，基于fALFF和DC来研究SSD患者局部脑功能的异常。通过低频振幅分数分析方法，发现静息状态下SSD患者在边缘叶、丘脑处的fALFF值显著高于健康对照。Chen等^[7]发现，SSD患者在左侧丘脑和左侧海马旁回的ALFF值比健康对照要高，本组结果与前人的结果相一致。结果显示，丘脑可能是SSD发病机制的重要脑区。丘脑是前脑活动的神经处理器和集成器^[8]，丘脑的主要功能是传递和调节运动和感觉信息，并参与调节意识、睡眠-觉醒周期、注意、记忆、决策等认知行为，以及视觉信息的调制^{[9, 10, 11]}。丘脑对信息的输入和输出有广泛的影响，它极大地影响感觉加工的数量和质量^{[12, 13]}。丘脑功能的紊乱可能引发丘脑皮层节律紊乱。从而抑制了额叶注意网络，并且影响默认模式网络功能，而默认模式网络参与了自我参照信息与意识知觉的整合^[14]。部分SSD患者会有大量躯体不适感觉然而临床检查却找不到原因，而本研究fALFF在丘脑处值的增加，提示SSD患者对身体的感觉更加敏感，可能和躯体的不适感相关。

       本研究还发现SSD患者在额叶和扣带回的DC值显著低于健康对照组，边缘叶fALFF高于对照组。额叶、扣带回以及边缘系统是参与情绪感知和加工的重要环路，前人在结构和功能连接中均发现这些区域的异常^{[15, 16]}。静息态脑功能研究还发现SSD患者内侧前额叶皮层、前扣带回和边缘上回脑区的局部一致性显著增加^[17]。Huang等^[18]发现，SSD患者在默认网络和前额叶皮层的区域一致性升高。Qinji等^[5]发现，SSD患者在双边内侧前额叶皮质的fALFF值增加。这些都说明额叶的异常与SSD的发病机理可能存在很大关系。额叶是人脑高级认知的脑区，参与决策、复杂的认知行为、规划个性表达和调节社会行为^[19]。之前的结构和神经影像学表明，前扣带回的功能异常可能与情绪失调和创伤后应激障碍中功能失调有关^[20]，从而导致对条件刺激的过度情绪和行为反应(过度觉醒)。内侧前额叶皮层和前扣带回涉及情绪障碍，例如焦虑症和抑郁症^{[21, 22]}。有报道称，广泛性焦虑患者无法激活前扣带回，并且无法自上而下地进行控制^[23]。扣带-额叶皮层跟自上而下的情感传递有关^[24]。本研究结果进一步证实，扣带-额叶皮层跟SSD的病理有关。额叶、扣带回和边缘系统功能的异常可以解释SSD患者大多伴随情感冲突和明显抑郁和焦虑。

       总之，根据fMRI显示，SSD患者跟健康对照相比，在边缘叶和丘脑的fALFF值升高，而在额叶和扣带回的DC值降低，这说明也许这些异常的脑区与SSD的发病机理紧密相关，为SSD的临床诊疗提供参考信息。

       本研究的主要不足之处在于SSD亚型分类较多，未进行分类研究，个体差异性较大；没有发现fMRI有异常脑区的fALFF值和DC值跟临床数据存在相关，笔者推测可能是因为SSD的病理较为复杂，并且本研究并未区分亚型。在之后的研究中，需要进一步扩大样本量，并对其进行分类，从而进行更加深入的研究。