急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是一种脑血管疾病，是致残和致死的重要病因^[1]，其重要标志是缺血半暗带的存在。早期识别缺血半暗带并恢复其血供对AIS患者的预后具有重要意义。良好的侧支循环可以通过维持缺血半暗带的血流来提高脑组织的生存率，改善临床预后^[2]。传统的血管造影和数字减影血管造影(digital substraction angiography，DSA)被认为是评价侧支循环的金标准，但由于其有创性和在注射过程中远端血管形态的多变性，尚未得到广泛的临床应用^{[3, 4]}。随着对侧支循环重要性的认识，急需一种无创的、更简单的侧支循环评估方法来指导临床治疗和评估预后。

       目前，侧支循环的研究热点主要包括液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列血管高信号(vascular hyperintensity，FVH)和动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)。FVH于1999年首次提出，表现为对应于单侧沟池或邻近脑表面的局灶性、管状、斑点或蛇纹形高强度^[5]。许多学者提出，FVH可用于无创性评估AIS患者侧支血管的状态。早期大多数研究仅使用FVH来评估预后，不同的研究得出了相互矛盾的结论^{[6, 7]}。随着研究的进展，一些研究提出FVH-弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)不匹配的区域即缺血半暗带^[8]。但目前对FVH的评价指标尚不完善，单独使用FVH对AIS患者进行评价，会使侧支循环和预后情况产生较大误差，因此其临床重要性仍存在争议。

       ASL作为一种新的磁共振技术，是目前唯一一种基于磁标记原理的无侵入性测量脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的方法^[4]。该技术由于无创性、不需要对比剂，具有更高的可重复性，已广泛应用于临床。研究表明，PWI-DWI不匹配表明存在缺血半暗带；ASL图像上的高动脉内信号(high intra-arterial signals，IASs)和动脉转运伪影(arterial transit artifact，ATA)有助于检测急性颈动脉患者闭塞的颈内动脉部位和侧支血流^{[9, 10]}。因此，ASL在AIS患者侧支循环的评估中具有临床意义。

       在既往研究中，FVH多单独使用或联合DWI，用来评价AIS患者的预后情况，而使用FVH-DWI不匹配来评价侧支循环的相关研究还较少。本研究通过分析FVH、DWI影像学征象结合ASL，评价患者的FVH、FVH-DWI不匹配、ASL-CBF异常灌注、ATA等指标，探讨FVH在评估血流动力学变化中的意义和FVH-DWI不匹配在评估缺血性卒中侧支循环中的临床价值，为指导患者的临床治疗和临床结果评价提供影像学支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究采用回顾性队列研究，收集2018年4月至2020年9月期间来我院就诊的急性颈动脉系统脑梗死患者病例共37例。患者入组标准如下：(1)患者具有完整的颅脑MRI数据，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、磁共振血管成像(MR angiography，MRA)、ASL序列，扫描参数要求一致；(2)卒中类型为颈动脉脑梗死。排除标准：(1)出血性脑梗死患者；(2)患者合并其他脑疾病，如肿瘤、动静脉畸形等脑血管疾病；(3)严重后循环狭窄或闭塞的患者；(4)脑外伤患者；(5)图像存在伪影，影响观察。本研究经过宁德师范学院附属宁德市医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：20210113。

1.2 临床资料评估

       收集基线人口统计学特征，包括年龄、性别、卒中危险因素(高血压、高血糖、冠心病、既往脑卒中史)、症状发生距MRI检查时间间隔。临床因素包括卒中的严重程度和临床预后。两名经验丰富的神经放射医师使用美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分对患者入院时卒中的严重程度进行评估，使用改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRs)评分在患者出院后90天进行临床预后的评估。

1.3 影像学检查

       所有患者均使用3.0 T磁共振成像仪(Discovery MR750 3.0 T)及配套8通道头部专用正交线圈进行检查。扫描序列包括T1WI、T2WI、DWI、3D-ASL [标记后延迟时间(post label delays，PLD)=1.5 s、2.5 s]、4D-TOF和FLAIR序列。头部被要求保持静止，并在扫描期间用泡沫垫固定。(1) T1WI序列：视野 24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5，TR 1750.0 ms，矩阵320×256，TE 24.0，带宽41.67 kHz，扫描时间1 min 22 s。(2) FLAIR序列：视野24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5，TR 8400.0 ms，矩阵256×256，TE 145.0，带宽62.5 kHz，扫描时间2 min 15 s。(3) T2WI序列：视野 24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm,间隔1.5，TR 6051.0 ms，矩阵512×512，TE 93.0，带宽83.3 kHz，扫描时间2 min 1 s。(4) DWI序列：视野24.0 cm×24.0 cm，层厚5 mm，间隔1.5，TR 4000 ms，b=0、1000 mm/s²，TE 65.7 ms，带宽250.0 kHz，矩阵160×160，扫描时间32 s。(5) PLD1.5s：视野24.0 cm×24.0 cm，层厚4 mm，TR 4632 ms，TE 10.5 ms，矩阵512×512，带宽62.5 kHz，采集次数3，扫描时间4 min 29 s。(6) PLD2.5s：视野24.0 cm×24.0 cm，层厚4 mm，TR 5327 ms，TE 10.5 ms，矩阵512×512，带宽62.5 kHz，采集次数3，扫描时间5 min 9 s。(7) 4D-TOF：视野22.0 cm×22.0 cm，层厚1.4 mm，TR 21 ms，TE 2.5 ms，矩阵320×224，带宽62.5 kHz，采集次数3，扫描时间4 min 29 s。

1.4 MR数据评估

       两位经验丰富的神经放射医师在双盲的情况下独立评估这些图像。在两位神经放射学家之间的评估结果不一致的情况下，对图像进行回顾性评估，并达成共识。缺血性脑梗死灶定义为DWI图像上呈高信号，ADC值减低的区域。梗死面积计算如下：在DWI图像上手动分层勾画病变轮廓，获得各层梗死面积。梗死比例(%)=每层梗死面积/患侧的总面积之和。根据Alberta卒中项目早期CT (Alberta Stroke Program Early Computed Tomograpy，ASPECT)评分分区法^[11]，将FVH分布区域分为7个区域(图1)，每个区域记录为1分，范围在0到7分之间。采用相同的方法对DWI上的病变区域进行划分和评分。FVH-DWI不匹配是指FVH征象延伸超出DWI病变皮层的边界，无FVH-DWI不匹配是指FVH征象出现在DWI病变内，未超过DWI的边界^[12]。

       ATA表示闭塞血管的相关区域的血流延迟，在ASL图显示受影响区皮质表面和皮层下的高信号^[9]。采用四分级系统评价图像上的ASL信号，评分标准如下：0分为ASL图像上低灌注区域无或轻微ATA征象，1分为ASL图像上低灌注区域出现中等程度的ATA征象，2分为ASL图像上低灌注区域出现丰富的ATA征象，3分为正常灌注，无ATA征象^[13]。另外，根据ASPECTS评分对ATA再进行评分。

       在ASL-CBF图上选择感兴趣区域(region of interest，ROI)，并为每个感兴趣区域测量两次，以获得其平均值。相对脑血流比值(relative CBF，rCBF)是异常灌注面积的平均脑血流与同一水平对侧镜面积的CBF值的比值。以20%为界，rCBF比率为0.8～1.2为正常灌注，而大于1.2或小于0.8为异常灌注。

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图1  FLAIR血管高信号的Alberta卒中项目早期CT评分分区。
Fig. 1  The Alberta Stroke Program Early Computed Tomograpy (ASPECT) score was used to divide the fluid-attenuated inversion recovery vascular hyperintensity (FVH) distribution into seven regions on the FLAIR sequence.

1.5 统计学方法

       采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计分析。所有计数数据均采用均数±标准差(x¯±s)表示，并使用独立样本t检验进行比较。定性资料采用卡方检验或Fisher′s精确检验。为了探讨FVH与ASL-CBF异常灌注、ATA的关联、FVH-DWI不匹配与ATA的关联，我们使用了Spearman分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

       本研究共纳入37名AIS患者(女18例，男19例，中位年龄65.6岁)，症状发生距MRI检查时间间隔为(1.57±0.91)天，入院时NIHSS评分为9.94±6.68，90天mRs评分为1.76±1.73。将37名AIS患者分成FVH-DWI不匹配组(14名)和无FVH-DWI不匹配组(23名)，患者的基线资料列于表1。与无FVH-DWI不匹配组相比，FVH-DWI不匹配组患者的FVH评分、ATA评分、ASL-CBF异常灌注的比例、男性的比例均较高，症状发生距MRI检查时间间隔较短(P均＜0.05)。两组患者在年龄、入院时NHISS评分、既往病史(卒中、糖尿病、高血压、冠心病)、DWI梗死体积和90天mRs评分方面差异无统计学意义(P均＞0.05)。

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表1  FVH-DWI不匹配患者与无FVH/DWI不匹配患者的基线资料比较
Tab. 1  Baseline data comparison of patients with FVH-DWI mismatch and patients without FVH/DWI mismatch

2.2 FVH、ASL-CBF异常灌注、ATA与FVH-DWI不匹配之间的相关分析

       37例患者分析结果显示，20例患者的FLAIR图像上表现出FVH征象(54.05%)，17例患者无FVH征象(45.95%)。我们分析了FVH与ASL-CBF异常灌注、ATA的相关性，并进一步研究了FVH-DWI不匹配与ATA的相关性。如表2所示，FVH与ASL-CBF异常灌注高度相关(r=0.837，P＜0.001)，且在大多数情况下，FVH的范围接近ASL-CBF异常灌注区。在ATA与FVH、FVH-DWI不匹配的相关分析中，我们发现ATA与FVH-DWI不匹配的相关性优于ATA与FVH [(r=0.846，P＜0.001) vs. (r=0.632，P＜0.001)]。

       研究中我们观察到FVH-DWI不匹配与ATA之间的高度相关性。如图2所示，FVH-DWI不匹配患者的典型MRI表现，ATA评分为1分，双PLD-ASL影像学检查显示AIS患者侧支循环良好。同时，与FVH-DWI不匹配的患者相比，无FVH-DWI不匹配的患者在双PLD-ASL成像上ATA评分较差，侧支循环较差(图3)。

       根据ASPECT的分割区域方法，我们绘制了FVH、DWI、ATA在FVH-DWI不匹配患者中的分布图。如图4所示，FVH的分布范围最大，且在FVH与DWI之间的分布差异较大的区域，ATA的发生率较高。

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图2  男，51岁，典型的FVH-DWI不匹配病例，卒中发作后2.5 d进行MRI检查。FLAIR (2A、2E)和DWI (2B、2F)图像显示部分FVH超出DWI病变边界，ATA (2C)评分为1分，MRA (2D)显示颈内动脉狭窄，双PLD-ASL (2G、2H)图像侧支循环良好。FLAIR：液体衰减反转恢复；FVH：FLAIR血管高信号；DWI：弥散加权成像；ATA：动脉穿行伪影；MRA：磁共振血管造影；PLD：标记后延迟时间；ASL：动脉自旋标记。
图3  男，76岁，典型的无FVH-DWI不匹配病例，卒中发作后2.5 d进行了MRI检查，FLAIR (3A、3E)和DWI (3B、3F)图像显示DWI病灶边界外未见FVH，ATA (3C)评分为0，MRA (3D)显示大脑中动脉狭窄，双PLD-ASL (3G、3H)图像侧支循环不良。FLAIR：液体衰减反转恢复；FVH：FLAIR血管高信号；DWI：弥散加权成像；ATA：动脉穿行伪影；MRA：磁共振血管造影；PLD：标记后延迟时间；ASL：动脉自旋标记。
Fig. 2  Male, 51-year-old, a illustrative case of fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) vascular hyperintensity (FVH)-diffusion-weighted imaging (DWI) mismatch, who obtained MRI 2.5 days after stroke onset. FLAIR (2A, 2E) images and DWI (2B, 2F) images showed that some FVH was found beyond the boundaries of the DWI lesion. Arterial transit artifact (ATA) (2C) scores was 1. MRA (2D) showed internal carotid artery stenosis. Dual PLD-ASL images (2G, 2H) observed good collateral circulation.
Fig. 3  Male, 76-year-old, a illustrative case of no fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) vascular hyperintensity (FVH)-diffusion-weighted imaging (DWI) mismatch, who obtained MRI 2.5 days after stroke onset. FLAIR (3A, 3E) images and DWI (3B, 3F) images showed that no FVH was found beyond the boundaries of the DWI lesion. Arterial transit artifact (ATA) (3C) scores was 0. MRA (3D) showed middle cerebral artery stenosis. Dual PLD-ASL images (3G, 3H) observed poor collateral circulation.

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图4  雷达图显示FVH-DWI不匹配患者FVH、DWI、ATA的分布情况。FVH分布范围最大，且在FVH与DWI分布差异较大的区域ATA发生率较高。FVH：FLAIR血管高信号；ATA：动脉穿行伪影；DWI：弥散加权成像。
Fig. 4  The distribution of FVH, DWI, ATA in the patients with FVH-DWI mismatch was shown in the radar map. As can be seen, FVH had the largest distribution range, and the occurrence rate of ATA was higher in the areas where the distribution difference between FVH and DWI was larger. FVH: fluid-attenuated inversion recovery vascular hyperintensity; ATA: arterial transit artifact; DWI: diffusion-weighted imaging.

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表2  FVH与ASL-CBF异常灌注及ATA、FVH-DWI不匹配与ATA的相关性分析
Tab. 2  Correlation analysis between abnormal perfusion of FVH and ASL-CBF, ATA, FVH-DWI mismatch and ATA

3 讨论

       本研究应用FLAIR、DWI、ASL序列，通过分析FVH、ATA、ASL-CBF异常灌注、FVH-DWI不匹配等指标，探讨FVH-DWI不匹配在评估AIS患者脑组织侧支循环中的临床价值。研究结果显示FVH与ASL-CBF异常灌注高度相关，可一定程度地反映血流动力学改变；FVH-DWI不匹配患者的FVH评分、ATA评分及ASL-CBF异常灌注的比例较无FVH-DWI不匹配患者高；且FVH-DWI不匹配在评价AIS患者侧支循环上优于FVH，可更精准地指导患者的临床治疗、评估临床预后。

3.1 FVH可一定程度反映血流动力学改变

       在本研究中，FVH的发生率与ASL-CBF异常灌注高度相关，且在大多数情况下，FVH的范围与ASL-CBF异常灌注区域接近。FVH已被证明与PWI异常灌注一致^[14]，而一般来说ASL在检测灌注异常方面与PWI的结果一致^[15]。Ahn等也提出FVH区域与ASL-CBF灌注异常及CTP的低灌注区域密切相关^[14,16]，这与本研究的结果是一致的。Liu等^[17]通过对比颈内动脉狭窄患者治疗前后FVH的变化情况，发现治疗后患者的临床症状得到明显改善且FVH减少、消失。这一现象进一步说明了FVH可以反映血流动力学的变化，且在评价血流动力学中的意义与ASL-CBF相似，这可为临床在对AIS患者侧支循环的评估中提供一定的便利性。

       FVH的位置、范围和信号强度可能表明不同的形成原因。有证据表明，FVH的影像学信号特征是由于大动脉闭塞近端血流缓慢和代偿性软脑膜在梗死血管远端反流所致，而非血栓^[18]。闭塞血管近端FVH是指狭窄或闭塞血管部位或近端段的高信号，可作为严重颅内动脉狭窄或闭塞的标志；而狭窄或闭塞血管远端的FVH的表现可作为软脑膜侧支循环的标志^[19]。临床上在使用FVH评估AIS患者时，应结合FVH的部位及范围等因素，对脑梗死诊断、治疗方案评估进行更精准地评价。

3.2 FVH-DWI不匹配可较准确地评估AIS侧支循环

       本研究结果表明ATA与FVH、FVH-DWI不匹配相关，且ATA与FVH-DWI不匹配的相关性优于ATA和FVH的相关性。ATA是指在动脉闭塞的急性情况下，在ASL成像上出现为位于闭塞血管远端的线性高信号，主要是由于血流缓慢和血管内血液潴留，表明存在侧支循环^[15]。Sanossian等^[18]发现ATA与DSA在评估颈动脉狭窄患者的侧支循环方面相一致，表明ATA在评估侧支循环方面具有较高的准确性^[20]。在本研究中，FVH与ATA呈中度相关，这与牛慧慧等^[21]的研究一致。而本研究进一步发现FVH-DWI不匹配与ATA的相关性高于FVH，表明FVH-DWI不匹配在评估侧支循环方面优于FVH。单独FVH不足以评估侧支循环和预测缺血性脑梗死预后，可能有以下原因。一方面，FVH是由多种原因引起的，包括血管阻塞、血流缓慢和血液逆流^{[22, 23]}。不同原因产生的FVH代表着不同的病理状态^[24]。另一方面，FVH评分方法的不同，其一致性也不尽相同^[25]。由于伪影、仪器、成像参数等原因，侧支循环相关的FVH影像学表现通常较浅淡，且在远端血管闭塞或急性期未及时进行MRI的患者中，FVH的阳性率较低^[26]。

       广泛的FVH或FVH-DWI不匹配的患者往往有更小的梗死体积和更好的临床结果^[27]，这可能是由于急性期侧支循环形成。在缺血性脑血管疾病中，使用多PLD-ASL可以更准确地评估脑血流动力学的变化^[28]。短PLD反映灌注行为，即灌注责任血管的粗细、行走路径的长短、前向血流的快慢，可检测早期脑血流动力学变化。而长PLD可反映灌注的真实情况，特异性较高，并提供侧支循环的信息。然而，双PLD-ASL需要较长的成像时间。本研究使用FVH-DWI不匹配来评估侧支循环，通过相关分析发现FVH-DWI不匹配与ATA显著相关，且通过一部分接受了双PLD-ASL检查的患者中验证了这一发现，这表明相较于FVH，FVH-DWI不匹配可以更准确地评估侧支循环。而FVH-DWI不匹配可预测PWI-DWI不匹配的范围，且具有较高的敏感性和特异性^[29]。因此，在临床应用中，FVH应与灌注成像或DWI结合，以准确评估侧支循环，而非单独使用^[30]。

       本研究中FVH-DWI不匹配患者的FVH评分、ATA评分、ASL-CBF异常灌注的比例更高。但DWI梗死体积和90天mRs评分差异无统计学意义，这与我们的预期结果相矛盾。临床研究表明，与无FVH-DWI不匹配的患者相比，FVH-DWI不匹配患者的DWI梗死体积更小，DWI梗死体积的增长率更低，临床预后更好^[12,31]。然而，这一现象在本研究中没有发现，这可能是由于本研究纳入的病例为颈动脉梗死患者，而不是单动脉闭塞患者，这将导致梗死体积产生很大的差异。另外罗弦等^[32]在比较FVH-DWI不匹配患者与无FVH-DWI不匹配患者的90天临床预后时，发现FVH-DWI是否匹配并不能成为预测缺血性脑卒中患者临床预后的重要指标。在下一步的研究中，我们将进一步筛选出单动脉闭塞的患者进行分析，以评估FVH-DWI不匹配与入院时梗死体积及90天mRS评分之间的相关性。

3.3 本研究的局限性

       本研究尚存在一些局限性。第一，样本量不足。第二，ATA并非判断侧支循环的金标准容易受伪影影响，但单次PLD采集节省扫描时间。在本研究中，所有患者均采用单一PLD收集，只有部分患者根据临床要求采用双PLD收集，在这些患者中，我们证实了FVH-DWI不匹配与ATA之间存在显著相关性。第三，应进一步分析病灶的形态学和特征，为直观判断FVH-DWI不匹配的侧支循环提供证据。以上的局限性在今后的研究中有待进一步完善。

       综上所述，血管闭塞、血流缓慢、血液逆流均为引起FVH的原因。FVH的位置、范围和信号强度可能表明不同的原因。临床研究的重点是如何通过这些征象来逆推FVH的形成原因。本研究中，FVH的阳性率与ASL异常灌注高度相关，且在大多数情况下，FVH的范围接近ASL-CBF异常灌注的区域，这种匹配能力进一步说明了FVH对血流动力学变化的可视化。FVH-DWI不匹配与ASL侧支循环指标ATA高度相关，有助于临床进行预后判断和治疗指导。但由于较多因素的影响，FVH成像通常浅淡。因此，在AIS患者的诊治中，有必要提高FVH的成像水平。