磁共振扩散成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）技术可以无创性地评估神经突的微观结构，已成为在体评估神经突形态不可或缺的工具。目前,扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是神经成像中较经典的dMRI，虽然该技术对神经突形态的评估具有较好的敏感性，但无法量化神经突的特异性指标，如其密度和方向离散度^{[1, 2]}。神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）是一种dMRI多室生物物理模型^[3]，与DTI相比，该模型能够敏感地评估神经突的密度和纤维分散程度，对组织微观结构的变化更具特异性，为了解正常人群和脑部疾病人群大脑功能的结构基础提供了一个窗口^[4]。本文旨在介绍NODDI的技术原理及其在神经退行性疾病中的研究进展，为后续的研究提供影像学参考。

1 NODDI的技术原理

       dMRI提供了对组织微观结构的独特见解，是神经突形态在体量化最有希望的候选方法^[4]。从dMRI数据中提取信息主要有两种方法：信号表示法和生物物理模型。信号表示法包括DTI、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等，它们能够提供观测到的信号的汇总统计数据，但仍然是微观结构的间接表征；相比之下，生物物理模型通过将dMRI信号转化为具有生物物理意义参数的函数来实现特异性，NODDI就是这样一种模型^[5]。

       细胞内外水分子扩散的差异构成了dMRI对神经突形态测量的基础。细胞内水分子扩散是以非高斯分布为特征的受限扩散，细胞外水分子扩散是以各向异性高斯分布为特征的受阻扩散。NODDI以此为基础，在扩散的受阻和受限复合模型（composite hindered and restricted model of diffusion, CHARMED）中加入脑脊液隔室，通过将三室组织模型与优化的双壳高角度分辨扩散成像（high-angular-resolution diffusion imaging, HARDI）协议相结合, 能够使用临床上可行的方案对脑的组织微观结构进行更具体的表征。相比于CHARMED，NODDI不仅可以应用于白质，还可以应用于灰质。另外与HARDI和扩散频谱成像等生物物理模型相比，NODDI对微观结构的改变也更具特异性，更加适用于临床环境。此外，NODDI通过沃森分布模拟神经突的方向，区分了三种微观结构环境：神经突内、脑脊液和神经突外隔室。神经突内隔室代表轴突膜和树突膜所包围的空间，并被建模为一组半径为零的棒状物来描述垂直于神经突方向的高度受限扩散和沿着神经突方向的不受阻扩散。这些棒状物的方向分布范围从高度平行到高度分散，可用于模拟脑组织内所有不同方向分布模式的神经突。脑脊液隔室由各向同性的高斯扩散表示，用于模拟脑脊液占据的空间。神经突外隔室包括除神经突和脑脊液之外的所有组织，水分子在此的扩散受到阻碍，但是不受限，因此采用简单的各向异性高斯扩散来描述。每个隔室内的水分子都有其独特的扩散方式，并且互不干扰，能够生成单独的标准化MRI信号。完全标准化的信号A表示为：A=（1－Viso）[VinAin+（1－Vin）Aen]+VisoAiso,其中Ain和Vin是神经突内隔室的标准化信号与体积分数，Aen是神经突外隔室的标准化信号，Aiso和Viso是脑脊液隔室的标准化信号与体积分数^[4,6,7]。

       为了描述体素内的微观结构，NODDI使用了三个标量参数：神经突密度指数（neurite density index, NDI）或细胞内体积分数（intracellular volume fraction, ICVF）^[8]、方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）和各向同性组分的自由水分数（isotropic volume, Viso）^[9]。这三个参数的取值范围都是0～1，其中NDI和ODI是各向异性分数（fractional anisotropy, FA）的两个关键方面；NDI主要用于估计神经突内的体积分数，ODI用于评估纤维分布方向的一致程度。Viso则用于量化自由流动脑脊液所占据的体素内的体积^{[10, 11]}。

2 NODDI在神经退行性疾病中的研究进展

       神经退行性疾病的特征是神经元的慢性进行性丢失和突触连接功能的逐渐衰退，这类疾病的进展往往不可逆转，其发病机制尚未完全清楚。目前，NODDI越来越多地应用于神经退行性疾病的研究，主要有阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）以及亨廷顿病（Huntington's disease, HD）等。

2.1 AD

       AD是最常见的神经退行性疾病，主要的病理变化是β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化分别导致的Aβ斑块和细胞内神经纤维缠结的形成^[12]。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）通常被认为是AD的早期阶段，其转化为AD的平均概率为15%，因此有必要在MCI阶段对其进行早期监测和治疗^[13]。Fu等^[14]的一项研究显示，MCI组白质的FA相对于健康对照组没有显著变化，而AD组的FA较MCI组显著降低；另外MCI组和AD组的NDI和ODI均显著降低，Viso显著升高,并且均与认知评分显著相关。Wen等^[15]则发现MCI患者较低的FA和NDI以及较高的平均扩散率（mean diffusivity, MD）和ODI，与较差的神经心理学分数相关。可见NODDI对脑白质微观结构的改变较DTI更为敏感，并且能够提供有关疾病严重程度的信息。Wen等^[16]对MCI的另一项研究表明，白质的退行性变与Tau蛋白的空间选择性沉积有关，其特征是MD增加和NDI降低。Raghavan等^[17]则进一步研究了Tau蛋白、TDP-43蛋白病和脑血管病变对白质微观结构的影响，发现胼胝体膝部的Viso增加、NDI降低与血管危险因素相关，海马旁扣带回和颞叶下白质束的NDI降低与Tau蛋白沉积和TDP-43蛋白病变相关。这表明NODDI能够进一步反映AD潜在的组织病理学变化。此外，Slattery等^[18]还研究了载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）ε4等位基因对年轻型阿尔茨海默病（young onset Alzheimer's disease, YOAD）患者脑白质轴突密度的影响，发现ε4基因阳性患者的NDI降低更为广泛，而ε4基因阴性的患者的NDI降低更为集中。以上研究表明NODDI不仅比DTI对脑白质微观结构具有更好的敏感性，还能够提供与AD临床、病理以及基因等相关的信息。对于灰质区域的研究，Parker等^[19]也将NODDI应用于YOAD患者，发现与AD早期萎缩相关区域的NDI和ODI降低，另外还发现在相对免于AD早期萎缩的中央前回NDI也显著降低；Vogt等^[20]也有相似的发现，表明NODDI能够在大脑萎缩之前检测到灰质微观结构的变化。Vogt等^[21]的另一项研究证明NODDI在认知障碍发生之前也能敏感地检测到脑灰质微观结构的变化。Sone等^[22]则发现Tau蛋白沉积和相关的神经炎症也可能会降低AD患者的NDI和ODI，这点与白质区域的研究发现相似。最近，Shahid等^[23]对海马亚区的研究发现，MCI患者齿状回NDI降低，AD患者的NODDI指标在所有亚区均有显著变化，表明NODDI能够检测到脑组织更加细微的改变。此外，许多学者还将NODDI同时应用于灰质和白质的研究。Mole等^[24]使用NODDI评估了APOE ε4携带者和非携带者的白质和灰质改变，发现相比于对照组，肥胖的APOE ε4携带者右侧海马旁白质的NDI较低，而ε4携带者和非携带者的灰质区域没有显著差异。Evans等^[25]也发现ε4携带者和非携带者之间海马灰质的NODDI指标没有显著改变。由此可见NODDI对APOE ε4相关的灰质区域改变的敏感性有待进一步研究。Reas等^[26]则报道了脑脊液Aβ与脑组织NDI降低和Viso升高的相关性。另外Gozdas等^[27]还首次发现了健康老龄化主要白质束的NDI降低与白质束端点的皮质NDI降低显著相关。上述研究表明NODDI在脑白质和灰质均得到了很好的应用。此外，Colgan等^[28]对Tau病理的小鼠模型研究发现，白质和海马中的NDI降低，灰质中的NDI与组织学测量的高度磷酸化Tau蛋白水平相关。Colon-Perez等^[29]在另一个AD小鼠模型的白质和海马中观察到比对照组更大的NDI和ODI。上述两项动物研究的发现与人类的结果有所不同，这些不同的原因尚待阐明。

       NODDI有助于AD的早期诊断，与常规MRI和DTI相比，NODDI具有更好的敏感性和特异性，可以在一定程度上预测患者临床认知障碍的严重程度，并且能够在临床症状出现之前检测到脑组织微观结构的变化，为AD的早期干预与治疗提供了机会。

2.2 PD

       PD是第二常见的神经退行性疾病，其主要运动特征包括静止性震颤、运动迟缓和肌强直，这些症状是由黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元的选择性缺失和α-突触核蛋白免疫反应性包涵体广泛聚集为路易神经突和路易小体引起的^{[30, 31]}。除了多巴胺相关损伤外，PD还涉及去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和胆碱能神经递质通路，这些通路与大量非运动症状有关^[32]。PD的临床鉴别难度较大^[33]，确定敏感的生物标志物尤为关键。Kamagata等^[8]联合DKI和NODDI评估了PD患者的灰质改变，与对照组相比，在对应于Braak Ⅳ和Ⅴ期的灰质区域观察到DKI和NODDI的参数变化。线性判别分析也表明平均峰度和NDI最大程度地提高了PD的预测诊断准确率。此外，Kamagata等^[34]对PD患者SNpc和纹状体的研究发现，对侧SNpc和壳核的NDI显著降低，并且SNpc和壳核的NDI和ODI与疾病严重程度呈负相关。另外多变量分析表明对侧SNpc的NDI是PD的独立预测因子。Andica等^[35]和Guo等^[36]对PD患者黑质纹状体通路的研究也有类似发现。这些研究表明NODDI不仅对PD具有很好的诊断效能，并且能够反映疾病的临床进展。Andica等^[37]的另一项研究还发现有神经认知和精神疾病的PD患者NDI降低范围更加广泛，并且以白质后部为主，表明NODDI作为PD患者与神经认知和精神疾病相关的白质微结构改变的生物标记物具有很大的潜力。此外，NODDI在鉴别PD和非典型PD方面的潜在作用也已有研究。Mitchell等^{[38, 39]}发现与PD相比，NODDI指标在进行性核上性麻痹和帕金森型多系统萎缩中表现出更大的异常；Ogawa等^[40]也发现帕金森型多系统萎缩与PD的NODDI指标存在显著差异，可见NODDI对PD和非典型PD都有很好的鉴别能力。此外，Yasaka等^[41]应用卷积神经网络模型来测试DTI、DKI和NODDI扩散加权连接组矩阵在区分PD患者和对照组方面的诊断性能，发现NDI加权连接组矩阵能够显示PD患者与对照组基底节和小脑之间连接的差异，这给未来的研究提供了新的方向。最近，Bange等^[42]还发现步态节律改变与PD患者右侧黑质的自由水含量呈正相关，这一发现突出了黑质作为未来治疗干预目标的潜力。

       NODDI提高了PD的诊断准确性，有助于PD和非典型PD的鉴别诊断，并且为未来的研究提供了新的方向，从而能够指导临床早期治疗，延缓疾病进展。

2.3 ALS

       ALS是一种以上下运动神经元损伤导致的进行性肌无力为特征的神经退行性疾病，其发病机制尚不清楚。然而，9号染色体开放阅读框72基因（C9ORF72）的重复扩增是ALS最常见的遗传因素^{[43, 44]}。ALS的诊断基于临床症状，目前尚无用于ALS诊断和预后的生物标志物。因此，确定早期可靠的神经影像学生物标志物非常重要。Gatto等^[45]研究发现，ALS模型小鼠脑组织中的NDI逐渐降低，这反映了组织学测量的轴突面积和髓鞘含量的减少。最近，Zamani等^[46]在TDP-43病理学ALS小鼠模型中观察到，NODDI和DTI指标在疾病的不同阶段有不同的改变，并且与早期炎症和进行性轴突变性相一致。上述动物实验表明NODDI能够检测到ALS轴突变性引起的脑结构异常。Broad等^[47]使用NODDI进行的全脑体素分析显示，ALS组皮质脊髓束、胼胝体和右侧中央前回的NDI显著降低，右侧内囊前肢和右侧中央前回的ODI降低，右侧脑室区域内的Viso增加。另外中央前回、楔前叶和背外侧前额叶皮质的ODI降低与疾病持续时间相关。与预期的结果一样，ALS组皮质脊髓束内的FA降低，但与NDI相比范围较小。类似地，Wen等^[48]发现C9ORF72突变携带者的NDI较DTI指标在更广泛的白质区域显著改变，并且在两个白质区域中NDI的效应量明显高于DTI指标，这些发现表明NODDI对微观结构的改变较DTI更为敏感。

       NODDI对ALS的研究具有较DTI更好的敏感性，另外NODDI的参数还能够反映ALS的组织病理学改变，并且与疾病的严重程度相关。NODDI不仅有助于ALS的早期诊断，并且能够监测病情进展，为临床的决策提供参考。

2.4 HD

       HD是一种常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白基因CAG三核苷酸重复序列扩增引起，编码有毒的突变亨廷顿蛋白，从而导致中型多棘神经元的选择性丢失。神经元的丢失最初影响纹状体，随后累及基底节周围的白质，最终延伸至整个皮质区域。HD的特点是神经精神、认知和运动症状三位一体，通常在成年早期发病，在20年内发展为痴呆和死亡^{[49, 50, 51]}。目前还没有可以阻止或减缓疾病进展的治疗策略，新型的dMRI为早期HD的脑微观结构研究开辟了一条新的途径。Zhang等^[50]使用NODDI对症状前HD的研究显示，在胼胝体和基底节周围的白质束中观察到NDI降低，并且胼胝体的NDI降低与疾病的严重程度标志物呈正相关。基于束的空间统计分析和ROI分析结果表明，轴突密度降低是症状前HD白质变性的主要因素；另外基底节周围的白质束及内囊和外囊中轴突组织的方向一致性增加，这反映了轴突可能存在代偿性修剪。由此可见NODDI不仅可以评估HD的脑白质微观结构改变，还能够反映疾病的临床进展。最近，Gatto等^[52]对HD小鼠模型的一项研究发现，深部和浅部灰质以及白质的FA降低，并且在胼胝体的膝部观察到症状前和症状期小鼠的NDI显著降低，ODI和Viso增加。研究还证明神经炎症的细胞生物标记物与NODDI的参数改变相关。这些发现表明HD早期脑微观结构变化与神经炎症的细胞标志物有关，NODDI能够为理解HD的神经病理学进展提供更好的机会。

       目前，NODDI在HD中的研究相对较少，但文献研究发现NODDI在动物和人类中的研究结果相似，并且可以反映疾病的严重程度。NODDI在HD的研究中尚有较大的应用前景。

3 小结与展望

       作为第一代为临床环境设计的生物物理模型，NODDI在神经退行性疾病中已经得到了一定的应用。目前的研究表明，NODDI可以较传统DTI更具体地表征脑组织的微观结构，并且对疾病的敏感性以及对dMRI数据的生物学合理解释有进一步提升。但NODDI仍存在一些局限性。首先，NODDI利用沃森分布对神经突的方向分布进行建模，对非圆柱体对称的神经突方向分布模式准确度较低；其次，需要较长的采集时间，场强也对NODDI参数有显著影响，需要确定一个统一的图像采集方案并对模型进一步优化，使其能够尽早应用于临床。此外，NODDI尚未应用于路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病的研究，这也为未来的研究指明了新的方向。同时，目前NODDI的研究大部分都是横断面研究，未来需要更大样本量及更多的纵向研究。

       总之，NODDI在神经退行性疾病发生发展机制方面存在较大的潜在价值，未来通过模型的改进优化以及寻求与其他成像方法的最优结合，能够使NODDI技术更好地服务于神经退行性疾病的诊疗评估。