0 前言

       结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全世界第三大恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大常见原因^[1]。由于肝脏独特的血液循环特征，肝脏已成为癌症最常见的血液转移器官，占所有癌症转移器官的25%^[2]，约占CRC转移器官的35%～55%^[3]。肝切除术是结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases, CRLM）的主要治疗方法之一。据报道，实行肝切除术的患者5年中位生存率高达30%^[4]。如果不进行治疗，几乎所有肝转移患者会在5年内死亡，中位生存期为8个月^[5]。因此，手术治疗是CRLM患者长期生存的唯一机会。改善CRC患者预后的关键之一是检测肝转移，以便尽快开始适当的治疗。随着辅助及新辅助治疗在临床中的广泛应用，影像学检查已成为检测和评估CRLM的常见方法^[6]。CT、MRI、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）和超声（ultrasound, US）都可以被应用于检测和评估CRLM，近年来，机器学习与人工智能结合影像学方法预测评估CRLM的进展也成为了新的研究热点。本文围绕CRLM的影像学评估方法，综述CT、MRI、PET和US在CRLM检测和评估中的应用，讨论每种影像学检查方法的优劣，并梳理近年来基于机器学习的放射组学对CRLM评估的研究进展，为CRLM患者的临床诊断和治疗策略提供参考，力图提高CRLM病灶的早期发现率，延长患者生存时间。

1 影像学检查对于CRLM的评估

       CRLM常用的影像学评估方法主要包括CT、MRI、PET和US。CT增强扫描对小于1 cm的CRLM的检出效果较CT平扫更佳，能谱CT可以通过提高图像质量来增加CRLM的检出率，在鉴别CRLM与其他肝脏病变的方面也有较高能力，基于患者的CT资料使用放射组学特征结合临床特征构建预测模型可以提高对肿瘤进展预测的准确率，缩短转移病灶被发现的时间。MRI在对CRLM的检测方面也具有重要价值，其中使用钆塞酸的MRI增强扫描相比于CT增强扫描及PET/CT对肝脏病变有更高的检测性能，适合对CT增强扫描不能确定的病变进行进一步检查，放射组学和机器学习结合MRI评估CRLM也可以为后续治疗方式的决策提供帮助，缩短CRLM病灶被发现的时间。PET在检测CRLM的方面具有较高的敏感性与特异性，在检测肝局灶性病变、肿瘤淋巴结转移方面相比于CT增强扫描有优势，可以提高对患者术前分期的准确程度，但其对于小肝脏肿瘤的诊断能力仍有欠缺。超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）由于对比剂较安全，且敏感性较高，可以被用于快速评估肝脏不确定病变以及制订手术计划；吲哚菁绿（indocyanine gree, ICG）荧光成像也是一种简单且可重现的US检查方法，可以被用于CRLM的辅助检查。

1.1 CT对CRLM的诊断

       CT平扫和增强扫描是检出CRLM的重要方式。一项荟萃分析^[7]报道了CT平扫对术前接受化疗患者CRLM病灶的检出率为69.9%；在未接受化疗的情况下，CT平扫对CRLM检出的综合敏感度为80.5%（95% CI：67.0%～98.4%）。STURESSON等^[8]报道了术前CT平扫检测1 cm及以下CRLM病灶的敏感度为36%。总体来看，CT平扫对于CRLM检出率较高，但对于1 cm以下病灶检出能力欠佳。CT增强扫描是CRC患者初诊最常用的成像方式之一，它可以在一次检查中同时获取患者肝脏、整个腹部和胸部的影像^[9]。2018年的一项研究^[10]显示，与单相门静脉CT相比动态增强CT对CRLM的检出率较高，尤其是小于1.5 cm的病灶，且辐射剂量增加较低。另一项研究^[11]对100名患者采用了CT增强扫描，结果表明CT增强扫描对病变检出率为64.8%，对区域病变检测的敏感度为62.6%，特异度为48.6%，阳性预测值为75.0%。另一项研究^[12]也指出CT增强扫描对CRLM的检测准确率为67%（P=0.025）。综上，CT增强扫描对小于1 cm的CRLM病灶的检出效果较CT平扫更佳。

       能谱CT由于具有高分辨力、高信噪比等优势，在提高肝转移瘤的检出率等方面具有重要的价值^[13]。有关能谱CT的报道表明，70 keV单能影像的小病灶检出率以及对比噪声比均高于140 kVp混合能量影像^[14]，前者检测不同肿瘤的敏感度为78%～100%^[15]。70 keV单能影像提高了图像质量，有利于肝脏中的小病灶被检出。另外，能谱CT在鉴别肝脏小囊肿及微小转移瘤上也有优势。有研究表明肝脏小囊肿的能谱曲线呈弓背向上型，而肝脏小转移瘤的能谱曲线呈缓升型或缓降型^[16]。通过能谱CT得出的标准化碘浓度反映了病灶中肿瘤源性的血管生成情况，是一种肝癌复发的早期预测性生物标志数据^[17]。一项2019年的研究^[18]得出，40 keV影像在区分肝脓肿和肝脏肿瘤方面的敏感度为71.4%，特异度为75.6%；结合标准化碘浓度，敏感度和特异度可提高至89.3%和93.3%。综上，能谱CT可以通过提高图像质量来增加CRLM病灶的检出率，通过与能谱曲线、标准化碘浓度等信息相结合，在鉴别CRLM与其他肝脏病变的方面也有较高能力。

       近年来，通过基于机器学习的放射组学模型来预测肝转移的发生也成为了新的研究热点。一项2021年的研究^[19]纳入了90例CRLM患者的CT资料，基于CRLM病灶的放射组学特征、临床特征、临床和放射组学特征的组合构建了三个机器学习模型，以预测肿瘤局部进展。该研究得出放射组学模型的局部肿瘤无进展生存率的一致性指数为0.78，临床模型为0.56，组合模型为0.79。另一项研究^[20]评估了91例CRC患者的门静脉期CT，根据他们是否在两年内发生肝转移分为两组，基于放射组学特征、临床特征、临床和放射组学特征的组合构建了预测模型，得出三种预测模型的AUC分别为0.86、0.71和0.86。上述研究表明常规临床CT影像通过基于机器学习的影像组学分析，可以提供有价值的生物标志物，提高CRLM高风险患者的识别率，且使用放射组学特征结合临床特征构建预测模型可以提高预测的准确率，加快转移病灶被发现的时间。

1.2 MRI对CRLM的诊断

       MRI是一种基于人体内氢质子含量的成像方法，主要有T1WI、T2WI、弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）等成像序列，各序列对不同组织的呈现情况各有不同。DWI展现了水分子受细胞、细胞膜及细胞外基质影响后弥散的情况，水分子的弥散情况用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）表示^[21]。一项研究^[22]分别测定了68例肝血管瘤、肝细胞癌及肝转移瘤患者的T1值与ADC，得出T1WI序列对肝血管瘤、肝细胞癌及肝转移瘤具有较好的鉴别诊断效能，联合应用T1WI与DWI技术可以显著提高CRLM的诊断准确率。另一项研究^[23]选取了50名CRLM患者，对比单独使用T1WI、T2WI序列以及使用T1WI、T2WI联合DWI序列检查患者的CRLM检出率，结果表明术前单独使用T1WI、T2WI序列检查的患者CRLM检出率为72.00%，术前使用T1WI、T2WI联合DWI检查的患者CRLM检出率为96.00%。综上，MRI的多种序列（T1WI、T2WI、DWI）结合，可以显著提升患者CRLM的病变检出率及准确率。

       MRI增强扫描是一种通过使用对比剂使血管显影、使病变的特征更加明显的检查方式。MRI对比剂是一种可以增强不同组织间成像对比度的试剂，主要包括钆塞酸对比剂、氧化铁对比剂等^[24]。一项研究^[25]对480例CRLM患者的影像学检查结果进行分析发现，使用钆塞酸对比剂进行MRI增强扫描后新检出了220个新病灶，与CT增强扫描相比，使用钆塞酸的MRI增强扫描检出的结节明显更多（分别为932个和673个，P＜0.001）。2019年的一项研究^[26]也比较了使用钆塞酸的MRI增强扫描和CT增强扫描对CRLM的诊断性能，该研究对128名CRLM患者（共512个CRLM病灶）分别进行了使用钆塞酸的MRI增强扫描和CT增强扫描检查，最终MRI增强扫描检出肝转移瘤489例，CT增强扫描检出肝转移瘤384例。2018年的一项研究^[27]比较了使用钆塞酸的MRI增强扫描与仅使用CT检查对CRLM患者生存率的影响，结果为MRI增强扫描组患者的预计五年生存率为70.8%，明显优于CT组患者的预计五年生存率（48.1%）。通过使用钆塞酸的MRI增强扫描进行术前检查有助于更准确地检测CRLM，从而选择更加合适的治疗方法，提高患者生存率。同年发表的另一项荟萃分析^[28]得出使用钆塞酸的MRI增强扫描和PET/CT对CRLM的检测敏感度分别为93.1%和74.1%。以上研究证明使用钆塞酸的MRI增强扫描相比于CT增强扫描及PET/CT，对肝脏病变明显有更高的检测性能，适合对CT增强扫描不能确定的病变进行进一步检查。

       使用放射组学、机器学习结合MRI评估CRLM是近年的一种新方法。2019的一项研究^[29]纳入了194名CRC同时性肝转移患者的T2WI影像，并建立对CRLM产生的预测模型，该模型在训练集和验证集中均展示出良好的预测性能。这表明，基于CRC的放射组学在临床实践中可以为预测CRLM的发生提供一种无创的方法。GRANATA等^[30]的一项研究评估了51例CRLM患者与30例CRC未发生转移患者的MRI影像，探究基于MRI的放射组学和机器学习在评估CRLM生长模式中的作用。结果表明基于使用钆塞酸的MRI增强扫描的放射组学和机器学习能够识别出几种生物标志物，从而识别CRLM的不同生长模式，为判断转移病灶提供帮助。综上，放射组学和机器学习结合MRI评估CRLM可以为后续治疗方式的决策提供帮助，缩短CRLM病灶被发现的时间。

1.3 PET对CRLM的诊断

       PET是检查CRLM的一种重要手段。肝转移肿瘤β-2-[¹⁸F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖（[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）的代谢明显比周围正常肝细胞高，这提高了其在PET上的显像阳性率^[31]。MAFFIONE等^[32]的一项荟萃分析得出FDG PET/CT与CT平扫对CRLM在患者水平检测的特异度分别为86%和67%。2018年的一项研究^[33]对57例患者的影像资料进行分析发现，FDG PET/CT能够比CT平扫检测到更多的肝转移病灶，在检测肝局灶性病变、肿瘤淋巴结转移方面敏感度优于CT增强扫描。2020年的一项研究^[11]共纳入了100名CRLM患者，对他们分别进行FDG PET/CT检查和CT增强扫描检查，FDG PET/CT检测到了174个病灶（95.6%），而CT增强扫描检测到了118个病灶（64.8%）。另一项2022年的研究^[34]对所有通过常规影像学方法被诊断为CRLM的患者重新进行了FDG PET/CT检查，最终FDG PET/CT改变了其中10.6%的患者的治疗方案。OZIS等^[35]的研究比较了FDG PET/CT和CT增强扫描对97例CRC患者的分期，指出FDG PET/CT改变了14%患者的分期。2022年的一篇荟萃分析^[36]指出，FDG PET/MR对CRC检测的敏感度为94%，特异度为89%。总体来看，PET在检测CRLM的方面具有较高的敏感性与特异性，对病变的检出率明显高于CT平扫与CT增强扫描，在检测肝局灶性病变、肿瘤淋巴结转移方面相比于CT增强扫描有优势，可以提高对患者术前分期的准确程度。

       而一项2022年的研究^[37]发现，与门静脉造影CT相比，PET/CT对小于1 cm的肝脏肿瘤检测敏感性尤其差。另外有文献也指出，由于PET/CT的空间分辨率较低以及肝脏实质对于FDG的吸收不均匀，PET/CT对直径小于1 cm的肝脏转移瘤检测敏感性显著下降^{[38, 39]}。综上，PET/CT虽然在检测肝局灶性病变、肿瘤淋巴结转移方面有一定优势，但对于小肝脏肿瘤的诊断能力稍有欠缺。

       目前少见通过PET结合机器学习对CRLM进行诊断及预测的研究。LAM等^[40]的研究基于572名接受肝切除术治疗的CRLM患者的PET扫描等资料，利用机器学习开发了一个生存率的预测模型，该模型预测结果的一致性指数为0.651，说明该模型有较好的预测CRLM患者总体生存率的能力。机器学习结合PET可能能够对CRLM患者生存率等信息提供相对准确的预测，积极探索两者结合对CRLM的诊断及预测的帮助可能有助于延长CRLM患者的生存时间。

1.4 US对CRLM的诊断

       实时经腹US为疑似CRLM的筛查提供了一种快速、无创的技术。与周围肝实质相比，大多数CRLM呈低回声。实时经腹US有助于进一步检查在其他成像方式上发现的不确定病变，且能够为肝脏小病变的活检提供快速有效的指导^[41]。使用US对比剂（ultrasonic contrast agent, UCA）的检查能够实时、连续地显示肝实质微血管和肝脏病变的增强模式，且UCA在肝脏血管中滞留的时间比CT和MRI使用的对比剂要长得多^[42]，这可以为更长时间的扫描提供帮助；同时，UCA的超敏反应发生率非常低^{[43, 44, 45]}，这也让其有比CT和MRI更高的安全性。SAWATZKI等^[46]对296名患者分别进行了CEUS和CT平扫检查，指出CEUS检测到了2.7%未被发现的CRLM，对75%的患者的治疗方案有显著影响。TSILI等^[47]2021年的研究指出，CEUS和MRI对每个病变分析的敏感度分别为86%和89%。一项报道^[48]也指出检测CRLM的CEUS、DWI和MRI增强扫描的敏感度分别为85.3%、83.0%和90.1%，对于直径大于1 cm的病变，敏感度分别为93.1%、92.9%和94.5%，这说明CEUS表现出与DWI和MRI增强扫描相当的诊断能力，特别是对于直径大于1 cm的病变。一篇2022年的荟萃分析^[49]指出，CEUS与常规术中US相比，提高了CRLM检测的敏感性和预测价值，并且更适合术中规划手术切缘。

       但CEUS在肝脏检查中的局限在于其一般只能检测到大于0.3～0.5 cm的病变，这是由于CEUS图像的空间分辨率有限^[31]，因此很小的转移瘤可能会被遗漏。STAVROU等^[50]的研究指出，使用CEUS对CRLM患者进行术前检查时，小于0.5 cm病变的检出率会明显下降。同时，US通过肋下扫描对肝脏进行检查有时也会有遗漏。为了避免在肋下的CRLM被漏诊，在肝脏对比剂存在于患者血液的时间段内，患者必须移动至左侧卧位，然后操作员切换到肋间扫描^[51]。综上，CEUS由于对比剂较安全，且敏感性较CT平扫、常规术中US等方法高，可以被用于快速评估肝脏不确定病变以及制订手术计划；同时在操作过程中应注意方法，尽量避免漏诊，在怀疑有小于0.5 cm的CRLM时，可以考虑使用其他检测方法来提高病灶的检出率。

1.5 ICG荧光成像对CRLM的诊断

       2019年以来，一些文章报道了ICG荧光成像，这是一种简单且可重现的诊断方法，可以被用于检测原发性和转移性肝脏病变^{[52, 53, 54, 55]}。CRLM病灶在术前成像（腹部CT/MRI）、腹腔镜US、ICG荧光成像、组合模式（ICG荧光成像和腹腔镜US）中被检出率的加权平均值分别为77.42%、95.97%、79.03%和100.00%^[56]；此外，也有报道指出ICG荧光成像可以通过评估病灶周围荧光边缘的完整性，有效地实时规划手术边缘^[57]。综上，ICG荧光成像简单且可重现，同时通过ICG荧光成像和腹腔镜US进行辅助检查可以提高CRLM病灶的检出率。

2 总结与展望

       CT增强扫描对小于1 cm的CRLM的检出效果较好；能谱CT能够通过提高图像质量来增加CRLM的检出率，通过与能谱曲线、标准化碘浓度等信息相结合，可以提高对CRLM及其他病灶的鉴别能力；CT影像通过基于机器学习的影像组学分析，可以提供有价值的生物标志物，提高CRLM高风险患者的识别率。MRI的多种序列相结合可以显著提高CRLM的检出率；MRI增强扫描相比于CT增强扫描，对肝脏病变明显有更高的检测性能，适合对CT增强扫描不能确定的病变进行进一步的检查；放射组学和机器学习结合MRI评估CRLM可以为后续治疗方式的决策提供帮助，缩短CRLM病灶被发现的时间。PET在检测CRLM的方面具有较高的敏感性与特异性，对病变的检出率明显高于CT平扫与CT增强扫描，在检测肝局灶性病变、肿瘤淋巴结转移等方面相比于CT增强扫描有优势，可以提高对患者术前分期的准确程度，但PET/CT对小肝脏肿瘤的检出能力稍有欠缺；目前少见通过PET结合机器学习对CRLM进行评估的研究，积极探索两者结合对CRLM的诊断及预测的帮助或许可以提高CRLM患者的生存率。CEUS可能有与DWI和MRI增强扫描相当的诊断能力，由于对比剂较安全，且敏感性较高，也可以被用于快速评估肝脏不确定病变以及制订手术计划，但在检测小于0.5 cm CRLM的能力上仍有不足。另外，近年来ICG荧光成像由于其简单可重现，并且可以有效地实时评估手术边缘，也成为了US诊断CRLM的一项新手段。

       目前CRLM的早期诊断仍有诸多局限性，任何一种影像学方法都不能保证完全检出所有肝转移病灶，当病灶过小时也难以通过影像学方法早期发现。因此，在采用人工智能、机器学习等方式评估预测CRLM的进展、利用多种影像学手段结合其他临床检查辅助诊断CRLM的同时，积极探索能够发现更多微小病灶的影像学方法，将是对CRLM进行早诊断与延长CRLM患者生存时间的有效手段。