阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一种以打鼾且伴有呼吸暂停，白天易嗜睡，夜间反复发生低氧血症为主要临床表现的疾病，多脏器损害也时常发生^[1]，患者的生活质量和寿命受到严重影响。持续正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）是目前治疗OSAHS公认的黄金方法^[2]，在改善OSAHS的临床症状方面疗效显著。同时短期的研究结果表明CPAP改善OSAHS患者心脑血管疾病方面确实有效^[3]。因此，充分了解CPAP治疗前后OSAHS患者脑代谢的改变，能为其疗效及愈后评估提供重要的临床依据。目前惟一能在活体上进行无创伤检测生化代谢的技术非磁共振波谱莫属^[4]。然而，有关OSAHS患者CPAP治疗前后的多体素质子磁共振波谱的研究，尤其是对治疗患者的随访，国内外相关报道非常欠缺。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       以我院2014年7月至2015年5月收治的25例OSAHS男性患者为研究对象，年龄35~60岁，平均44.5岁。入组标准：(1）参照中华医学会《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[OSAHS病人病情判定标准：轻度(5 <AHI≤15)、中度（15 <AHI≤30)、重度（AHI> 30)，平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数为睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypoventilation index, AHI)]来进行OSAHS诊断^[5]，采用澳大利亚康迪生产的E-series多导睡眠仪对可疑患者进行整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG)，25例中重度(AHI>15) OSAHS男性患者中，其中3例为中度，22例为重度。(2）病程为1~4年，平均2.9年。确保所有患者既往均无心脑血管疾病。(3)25例患者确诊后行CPAP治疗，在治疗前、治疗一天后、治疗90天后分别行头颅多体素¹H-MRS检查，检测时间均为上午6：00至8：00。经复查PSG发现所有患者治疗后症状均有不同程度好转。所有检查患者或其家属均签署知情同意书。排除标准：(1)幽闭恐惧症患者；(2)有心脑血管病史，头颅MR平扫双侧额叶有梗死灶患者；(3)体内有金属异物，不能配合完成MR检查。

1.2　检查方法

       磁共振波谱检查采用同一台西门子3.0 T磁共振行常规头颅MR平扫及多体素频谱（multi-voxel spectroscopy, MVS)3D-CSI序列扫描。为减少噪音的干扰，检查时一律为受检者佩戴相同的防噪耳塞。用于发射和接受信号的均为标准8通道头颈联合线圈。确保每位患者在清醒状态下进行磁共振检查。调节情绪和认知方面的重点结构常为额叶，同时其对应激损伤非常敏感^[6]，所以以双侧额叶为感兴趣区（图1)，为使波谱基线稳定，着重避开了邻近骨质和气体的干扰，将感兴趣区周围加饱和带减少非感兴趣区域结构的影响，扫描前自动匀场。扫描参数如下：体素大小7.5 mm×7.5 mm×10 mm；视野240 mm×240 mm；层厚10 mm；重复时间1000 ms；回波时间135 ms；激励次数1；空间矩阵18×18；总采集时间为5 min 28 s^[7]。

       用西门子公司提供的软件包进行MRS分析，特请本院两名专业且认真负责的放射科医师计算N-乙酰天门冬氨酸(NAA，2.02 ppm)、胆碱复合物(Cho，3.22 ppm)、肌酸（Cr，3.03 ppm）等代谢物谱峰下的面积，最后采集NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr的数据。同时还观察有无Lac峰出现。

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图1  感兴趣区是双侧额叶，该体素位于左侧额叶白质，大小是7.5 mm×7.5 mm×10 mm
Fig. 1  Interested area is bilateral frontal lobes, the voxel is 7.5 mm×7.5 mm×10 mm which located in the left frontal lobe white matter.

1.3　统计学方法

       全部数据采用SPSS l5.0统计软件包进行处理，计量资料结果以均数±标准差( ± s)表示。治疗前后各项参数的比较均采用t检验。所有统计结果均以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　头颅MRI平扫表现

       治疗前后头颅MRI平扫脑质内均未见异常信号。

2.2　多体素1H-MRS表现

       患者治疗前、治疗后1天及治疗后90天三者多体素¹H-MRS表现，方差分析可得F=8.192，P<0.01，两两比较均数差异有统计学意义。

2.2.1　OSAHS患者治疗前与治疗后1天的比较

       OSAHS患者治疗后1天的NAA/Cr、NAA/Cho较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.001)。Cho/Cr较治疗前略减低，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。各检测者均未见Lac峰。

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表1  OSAHS患者治疗前及治疗后1天双侧额叶代谢物含量的比较( ± s)
Tab. 1  Comparison of metabolite levels of frontal lobe before and post-CPAP one day of OSAHS( ± s)

2.2.2　OSAHS患者治疗后90天与治疗后1天的比较

       OSAHS患者治疗后90天的NAA/Cr较治疗后1天略降低，NAA/Cho较治疗后1天略升高，Cho/Cr较治疗后1天略降低，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。各检测者均未见Lac峰。

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表2  OSAHS患者治疗后1天与治疗后90天双侧额叶代谢物含量的比较( ± s)
Tab. 2  Comparison of metabolite levels of frontal lobe between post-CPAP one day and ninety days of OSAHS ( ± s)

2.2.3　OSAHS患者治疗后90天与治疗前的比较

       OSAHS患者治疗后90天的NAA/Cr、NAA/Cho较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。Cho/Cr较治疗前略减低，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。各检测者均未见Lac峰。

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表3  OSAHS患者治疗前与治疗后90天双侧额叶代谢物含量的比较( ± s)
Tab. 3  Comparison of metabolite levels of frontal lobe between before CPAP and post-CPAP ninety days of OSAHS ( ± s)

3　讨论

       随着对睡眠医学的不断深入研究，人们逐渐意识到OSAHS不再是单学科疾病，而是一种可以引起全身多器官损害的慢性全身性疾病。近年来，众多临床证据表明高血压、脑卒中、心肌梗死等心脑血管疾病的罪魁祸首就是OSAHS^[8]。如果及早在脑代谢异常而无形态学改变时做出诊断，进而干预OSAHS患者脑代谢异常的病因，就能有效避免或降低脑血管病的发病率。

       ¹H-MRS技术有单体素（single voxel）和多体素(multivoxel）两种。单体素波谱仅能获得一个体素的谱线，定位不精确，临床应用价值较低^[9]。相较于单体素，采用多体素波谱成像方法可一次性获得多个部位的¹H-MRS曲线，同时覆盖范围增加，缩小采样容积，因周围组织重叠所致的部分容积效应相应降低^[10]，临床应用价值有效提高。

       临床上常用¹H-MRS技术探测的代谢物有NAA、Cho、Cr以及Lac等，这些代谢物与能量代谢和三羧酸循环密不可分^[11]。NAA由线粒体合成，可以检测神经元及神经系统是否完整无损。脑组织缺血缺氧所致的轴索损伤及神经元缺失会使NAA降低^[12]。Cho及Lac则可以检测细胞膜是否破坏损伤，同时Lac是否出现标志着是否发生了无氧酵解。本试验研究结果显示，治疗一天后及治疗90天后额叶NAA/Cr、NAA/Cho较治疗前明显升高(P<0.05)。OSAHS患者治疗90天后与治疗1天后双侧额叶NAA/Cr、NAA/Cho无明显变化，且无统计学差异（图2)。结果表明CPAP治疗是明确有效的，经CPAP治疗可改善脑低氧血症，有助于一部分损伤神经元的恢复，治疗一天后NAA升高可能是因为线粒体恢复供氧，能量供应充分，NAA合成恢复正常。治疗90天后NAA与治疗后1天无区别，仍低于正常者，推断长时间缺氧造成的轴索损伤及神经元的缺失短时间内是无法修复的，这一原因造成的NAA减低也无法恢复到正常值。因此OSAHS患者应及早接受CPAP治疗，减少更多神经元的损伤。至于患者长期进行CPAP治疗的意义，后期科研中将进行论证及分析。CPAP治疗后与未治疗后Cho/Cr的变化差异均无统计学意义。笔者认为可能是Cho本身对缺氧状态反应不敏感或因为治疗时间短暂。总之，短暂CPAP治疗后暂不能提供脑组织Cho的代谢水平变化的依据。本试验各检测者均未见Lac峰，不能提供患者清醒时发生严重的低灌注和或低氧引起无氧酵解的证据。

       OSAHS是心脑血管疾病的隐形杀手^[13]，而早期常规MR检查很少发现异常改变。应用多体素¹H-MRS对健康者及OSAHS患者CPAP治疗前后进行检测，发现多体素¹H-MRS能在常规MRI未检出脑结构及形态学改变之前检测到脑代谢的异常改变及其恢复情况，为临床疗效及预后评估提供依据。

       本研究存在一定的局限性，首先因为本试验是前瞻性研究，设定间隔时间为90天无参考文献可依，只是根据长期观察临床症状90天后已基本稳定所设定。由于考虑到人文伦理，未对患者进行密集的时间段采集，不能精确地描述各代谢物的变化曲线图。治疗时间较短暂，暂不能为出现的某些数据结论做很好的解释，因此会对研究对象进行随访，进一步提供研究证明。其次样本量较少，仅进行了初步研究，有些结果可能存在偏差，有待今后进一步深入研究论证。再者是在患者清醒状态下完成的，并不能解释睡眠状态下的脑代谢变化。

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图2  OSAHS患者右侧额叶治疗前（A)、治疗1天后(B）及治疗90天后（C）的谱线图
Fig. 2  Spectrum of left frontal lobe in OSAHS patients for different times. A: Spectrum of the before CPAP treatment; B: Spectrum of the post-CPAP one day; C: Spectrum of the post-CPAP ninety days.