胶质瘤是成人最常见的颅内原发肿瘤，其预后极差。目前，其标准治疗方案为最大范围的手术切除辅助放射治疗和化学治疗。该方案延长了患者的生存期，但增加了脑组织放射损伤的风险，且大部分患者依然面临肿瘤复发。钆强化MRI是胶质瘤患者治疗后疗效评估的主要手段^[1]，但却无法准确区分肿瘤复发与放射损伤。这两种病变的处理方式及预后截然不同，因而准确区分它们至关重要。磁共振灌注成像（perfusion-weighted imaging, PWI)作为一种先进的成像技术，在临床中应用非常广泛。脑血容量（cerebral blood volume, CBV）是PWI检测的一项指标，通过它可以评估感兴趣区组织的血液供应量和微血管密度。rCBVmean指病变部位多次测量所得平均CBV值与对侧大脑半球正常白质的平均CBV值的比值。已有一些研究通过磁共振rCBVmean来鉴别胶质瘤复发与放射损伤，但它的准确性受限于单个研究较小的样本量。因此，笔者搜集了相关文献数据，通过Meta分析对磁共振rCBVmean鉴别胶质瘤复发与放射性损伤的诊断准确性进行评价。

1　材料与方法

1.1　检索范围及策略

       系统检索从2000年1月至2015年8月PubMed, Embase和CBM数据库的相关文献。英文检索式为：(brain neoplasms OR glioma) AND (recurrence OR progression) AND (radiation injury OR necrosis OR pseudoprogression) AND (perfusion MRI OR perfusion magnetic resonance imaging)。中文检索式为胶质瘤、复发、磁共振灌注成像。为了尽量减少漏查文献，我们也进行了手动检索，并对纳入文献的参考文献进行了二次检索。

1.2　纳入标准

       (1)胶质瘤患者接受标准治疗以后，在MRI随访中放射治疗区出现新的或体积增大的强化病灶；(2）患者通过磁共振rCBVmean鉴别胶质瘤复发与放射损伤；(3）从文献中可以计算出真阳性(TP)、假阳性（FP)、假阴性（FN）和真阴性（TN）值；(4)病理结果或临床影像学随访作为诊断两种病变的标准；(5)文献类型为前瞻性研究和回顾性研究；(6)文献语言为中文或英文。

1.3　排除标准

       (1)动物研究、摘要、综述、病例报道（小于5例）、快报、社论、会议论文；(2)文章研究颅内转移瘤或其他颅内原发肿瘤（脑膜瘤、神经鞘瘤等）；(3）使用影像学其他指标来鉴别胶质瘤复发与放射损伤。

1.4　文献质量评价及资料提取

       2名评论员根据纳入及排除标准独立分析文献摘要和全文，当出现文献纳入或排除不一致时协商解决；如果不能通过协商达成一致，与第三名评论员共同协商解决。通过电子及手动检索，最初确定122篇可能的文献题录，其中108篇被排除，最终纳入14篇文献^{[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]}。2名评论员认真分析纳入的文献并提取相关数据，出现分歧时协商解决。纳入的14篇文献中包含378例患者的433个病变，rCBVmean均来源于动态磁敏感对比增强成像。对于纳入的文献提取了以下信息：文献基本信息（作者、发表年限、国家），患者信息（平均年龄、性别、患者数量及病变数量、胶质瘤级别、接受放射治疗的剂量、化学治疗药物)（表1)；检测技术信息（磁场强度、诊断阈值、参考标准、是否进行对比剂外漏的矫正），诊断结果信息（真阳性、假阳性、假阴性和真阴性值)（表2)。应用第二版诊断准确性试验质量评价工具(QUADAS-2)对纳入文献进行方法学质量评价，结果显示纳入文献可以进行Meta分析（图1)。

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图1  应用QUADAS-2工具对纳入的14篇文献进行方法学质量分析结果
图2  综合受试者工作特性曲线
图3  发表偏倚的漏斗图
Fig. 1  The methodological quality analysis of the 14 eligible studies using QUADAS-2 tool.
Fig. 2  Summary receiver-operating characteristic curve (SROC).
Fig. 3  The funnel plot of publication bias.

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表1  Meta分析中纳入研究的相关信息
Tab. 1  The relevant information of eligible studies in the Meta-analysis

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表2  Meta分析中纳入研究的检测及诊断信息
Tab. 2  The test and diagnosis information of eligible studies in the Meta-analysis

1.5　数据分析及评价

       应用STATA13.0统计分析软件的Spearman和Midas模块进行数据合成和统计学分析。获得Spearman相关系数，当P<0.05认为存在阈值效应。应用基于双变量分析的Midas模块对数据进行合成，合成的数据包括SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及其相应的95%CI，并得出纳入文献异质性的Q值和异质性指数(I2)。如果Q值的P <0.1或I2>40%，考虑存在异质性，我们将进行亚组分析来寻找异质性的来源。考虑到磁场强度和图像采集及处理时是否进行对比剂外漏的纠正可能会对诊断准确性造成影响，根据这两个因素进行了亚组分析。通过构建SROC，获得该曲线下面积(AUC值）。当AUC值小于0.5 ，0.5~0.70，0.71~0.90，大于0.90分别代表无意义、低度、中度和高度的诊断准确性。应用Midas模块中漏斗图对称性的加权线性回归对发表偏倚进行了评估，当P<0.1提示明显不对称、存在发表偏倚。

2　结果

       Spearman等级相关值为－0.265 ，P=0.526 ，说明不存在阈值效应。纳入文献异质性的Q值和异质性指数(I2）分别为0.318和0%、P=0.427，说明不存在由非阈值效应引起的异质性。合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分别为0.87 (95% CI：0.80~0.91)，0.89 (95% CI：0.81~0.94)，7.6(95% CI：4.3~13.4)，0.15 (95% CI：0.10~0.23）和50(95% CI：22~117)。SROC下的面积为0.93 (95% CI：0.91~0.95)(图2)。笔者对数据是否进行对比剂外漏的纠正进行了亚组分析，当文献对对比剂外漏进行纠正以后，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分别为0.90 (95% CI：0.80~0.95)，0.92(95% CI：0.72~0.98)，11.9 (95% CI：2.7~52.5)，0.11 (95% CI：0.05~0.23）和110 (95% CI：15~819)；SROC下的面积为0.95 (95% CI：0.93~0.97)。因为同一文献的磁场强度有不同及相同磁场强度的文献数量较少，只能成功对磁场强度为3.0 T的研究进行亚组分析，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分别为0.85 (95% CI：0.74~0.91)，0.91 (95% CI：0.80~0.96)，9.1 (95% CI：4.0~20.9)，0.17 (95% CI：0.10~0.30）和54 (95% CI：17~167)，SROC下的面积为0.93 (95% CI：0.91~0.95)。漏斗图显示研究分布对称，相应的Deek漏斗图不对称试验显示不存在发表偏倚(P= 0.76)（图3)。

3　讨论

       胶质瘤患者经过标准治疗后，在随访过程中发现肿瘤原发部位或者放射治疗区内出现新的或者增大的强化病变，这一病变可能是肿瘤复发也可能是放射损伤。这两种病变有着相同的临床症状，在CT或MRI常规形态学成像中也有相同的特征，但它们却有着不同的预后^[16]。目前惟一能够准确区分两种病变的方法是手术取出病变组织后通过病理学确诊，但这一方法不仅会给患者带来二次手术的痛苦和经济负担，对于放射损伤的患者更是没有必要，而且存在增大死亡率的风险。因此，临床上需要找到准确且无创的方法来鉴别这两种病变。

       PWI主要用于评价感兴趣区血管生理状态及血流动力学情况，许多灌注参数与肿瘤级别、进展及预后相关^[17,18]。在胶质瘤病变中，细胞快速增殖使得各种营养物质及氧气的供应量无法满足其生长需要，因此组织中一直处于乏氧状态。这一状态将刺激肿瘤细胞分泌各种血管生长因子，它们会促进肿瘤内部血管生成，从而增加肿瘤组织内的血液灌注及血流量。但这类新生血管异常迂曲且不成熟，因而造成瘤组织内血流动力学发生改变。脑组织放射性坏死区域在PWI中呈现出不同的特征，射线作用于脑组织会引起血管内皮细胞损伤，进而引起血管壁变薄、透明样变性以及纤维蛋白样坏死，最终造成血管的闭塞及血管周围脑组织凝固性坏死^[19]。因此，放射性坏死区域会因为血管闭塞造成血液灌注减少。正是基于血流灌注状态及血流动力学的不同，临床中常应用PWI的一些参数（例如CBV，CBF等）来鉴别胶质瘤复发与放射性坏死。

       本研究结果显示，磁共振rCBVmean鉴别胶质瘤复发的敏感性和特异性分别为0.87和0.89。SROC下面积为0.93，说明具有高的诊断准确性。诊断优势比是综合敏感性和特异性的评价诊断试验准确性的独立指标，它的取值范围从0至无穷，其值越大说明诊断效能越好。当DOR取值为1时，认为该指标不能鉴别两种病变。在本Meta分析中，DOR值为50，说明rCBVmax在诊断胶质瘤复发病变中具有很高的价值。但在临床实践过程中，阳性似然比和阴性似然比在评估诊断准确性方面较诊断优势比和SROC下面积更容易解释。阳性似然比的值大于10认为可以确诊疾病，阴性似然比的值小于0.1认为可以排除疾病^[20]。本研究中阳性似然比为7.6，说明当所测病变的rCBVmean值高于阈值时，病变为胶质瘤复发的可能性是放射损伤可能性的7.6倍；阴性似然比为0.15，说明当所测病变的rCBVmean低于阈值时，病变为胶质瘤复发的可能性为15%。这些结果都显示rCBVmean能够很好的区分胶质瘤复发与放射损伤。我们对进行对比剂外漏纠正及单纯应用3.0 T磁共振的文献进行分析发现，它们的诊断准确性均有所提高。因为满足这两种条件的文献较少，未能成功对其进行分析。但我们认为应用高场强的磁共振采集图像并对图像进行对比剂外漏的纠正会提高rCBVmean鉴别胶质瘤复发与放射损伤的诊断准确性。

       对于本Meta分析结果的解释仍然需要注意一下几点：首先，检索的数据库较少且不同患者治疗方法不同，肿瘤切除范围、放射治疗剂量、化疗药物的种类以及发现可疑病变的时间都会对鉴别诊断的准确性造成影响；其次，单个研究纳入的数量不同、磁场强度不一、病变诊断标准、分析软件和方法存在差异，这些都会造成研究间存在异质性。除此以外，虽然我们得出经过对比剂外漏的纠正会提高诊断的准确性，但对比剂纠正的方法也有很多种，我们并未对哪种方法更好进行评估。

       结论：通过磁共振灌注成像获得病变rCBVmean对于鉴别胶质瘤复发与放射损伤具有好的诊断准确性，尤其是应用高场强磁共振采集图像并纠正对比剂外漏后使得诊断更加准确。但哪种纠正对比剂外漏的方法更好以及rCBVmean是否可以作为鉴别胶质瘤复发与放射损伤的独立指标还有待进一步的研究。