磁共振氨基质子转移（amide proton transfer, APT）成像^[1,2,3,4]是化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）技术^[5,6]的一种，CEST技术与磁化传递技术^[7,8]密切相关，从某种意义来说，CEST技术是特异性预饱和的磁化传递技术，而临床上应用的磁化传递成像是非特异性饱和的磁化传递技术。尽管CEST成像目前还有许多问题尚待解决，特别是在体CEST成像主要会有直接水饱和（溢出效应）、大分子交换池（磁化传递）和核奥氏效应（nuclear overhauser effect, NOE）等的影响^[9,10]，由于CEST成像具有高空间和时间分辨率的优点^[11,12,13]，可检测蛋白和代谢物中的可交换质子，用于无创伤的酸碱度(pH值）成像^{[1, 4]}、内源性蛋白分子成像^[14,15]、代谢物成像^[16,17]、细胞标记^[18,19]、报告基因的研究^[20]等，目前是磁共振成像研究的热点。

       CEST技术中的APT成像在模型、动物和人体层面上有过非常多的研究^{[9, 11, 14, 16, 21]}，学术界有过广泛的讨论，目前认为在优化技术的前提下，在人体层面上可以获得APT加权像^[22]，APT加权像具有重要的临床应用价值，特别是应用于脑肿瘤的诊断和鉴别诊断^{[3, 23,24,25]}、脑卒中的早期诊断^[26,27]、神经变性疾病的定性^[28,29]、肝糖原检测^[30]等，本文主要综述APT成像的技术原理和临床应用价值。

1　氨基质子转移成像技术原理

1.1　氨基质子的预饱和频率

       APT成像的技术原理也基于CEST技术的原理，只是APT成像的预饱和脉冲频率是特异性饱和氨基质子。Forsen等^[31]在1963年利用双共振方法开创性地研究了快速化学反应现象。Guivel-Scharen等^[32]在1998年研究小分子溶液的磁化传递现象时最早观察到靠近水共振频率Z谱的不对称性，为了与既往的磁化传递名词相区分，将这一磁共振现象命名为CEST。这些学者发现水的氢质子(4.7 ppm）与内源的游离蛋白质和多肽上的酰胺基(-NH）质子(8.3 ppm）存在一个快速的化学交换（氢交换）的过程，而且此过程与环境的pH值相互依赖，这一磁共振现象随之被命名为氨基质子转移^{[13, 33,34,35]}。

1.2　CEST技术原理的二池、三池模型

       对CEST技术原理最经典的解释是二池模型（图1)^{[13, 27, 36]}，假设人体内环境中有如下两池（A、B池），A池代表体内水质子信号，B池代表体内某游离大分子的某个（或几个）质子信号，在主磁场中(B0)二者会有着不同的共振进动频率，通过施加选择性的脉冲（预饱和脉冲B1）饱和B池信号，在适当的条件下（适宜的温度、pH范围），这些质子会和周围的水质子发生化学交换，进而将部分饱和传递到A池，通过特定磁共振技术采集到的A池信号可以反映出该CEST效应的强弱效果^{[13, 33,34,35]}。

       也有学者提出磁共振CEST技术原理的三池模型及其它模型，所谓三池模型即是将组织中的质子分为三个池。第一个池为自由水池，为磁共振成像提供大量信号。第二个池为结合池，包含与蛋白质、其他大分子或者细胞膜束缚的氢质子，主要是人体中的半固态组织，这些氢质子的信号在常规磁共振成像技术中是无法被检测的。第三池为特定分子池，系游离大分子（某些内源游离大分子或CEST对比剂）上的氢质子（包括某些羟基、胺基、酰胺基及亚胺基等）为可交换的质子。CEST技术主要研究的是第三池与自由水池的交换效应，但结合池的影响不可忽视^{[27, 33,34,35,36,37]}。

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图1  化学交换饱和转移的二池模型
图2  4个pH值不同的离心试管(a~d)与装有等量水的试管（e)的磁化传递成像，施加了预报和脉冲，红圆圈所标定的是感兴趣区，测定结果a~d各试管信号强度不同
Fig. 1  Model of Two pools for CEST
Fig. 2  MT imaging of four centrifuge tubes with different pH values(a—d) and a tube with water (e) obtained with saturation pulse. The red circles denote regions of interest with different signal intensities for tubes a-d.

1.3　外源性化合物的研究

       APT成像主要依赖内源性的氨基质子，当应用某些外源性化合物时，如镧系螯合物^[38]、CT扫描的对比剂^[39]等，氨基质子的交换会发生变化，这对于酸碱度的研究有一定意义。

1.4　核奥氏效应(NOE)

       应用化合物模型对APT成像进行研究时，可以得到非常规整的CEST谱（Z谱）和效果非常好的APT图，但在体研究时，特别是人体研究时，Z谱不可能规整，其中主要是受到NOE的影响，因而目前认为在人体层面上获得的是APT加权像^[22]。NOE的定义可以这样表述：当某一自旋的核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）吸收得到饱和时，另一自旋的NMR吸收强度积分值的改变^[40]。在分析Z谱时，认为氨基质子对侧的谱线为NOE效应^[41,42,43]。要深入研究APT成像，必须研究NOE的影响及其NOE成像。

2　氨基质子转移成像技术的应用

2.1　在体器官组织的pH测定

       APT成像技术已有很广泛的应用，其中一个主要方向是在体器官组织的pH测定^{[1, 4, 44,45,46]}。相对于磁共振谱方法的pH成像，APT成像方法具有高空间和时间分辨率。正常的人体机能有赖于正常的稳定的内环境，组织pH的改变是提示许多病理变化的指标。肿瘤细胞内pH(pHi)及细胞外pH(pHe）存在梯度差。与正常组织相比，pHe通常较低，而pHi可以较高或基本无变化。因此，通过检测pH的变化可评估肿瘤病人的预后及治疗反应^[45]。APT成像的pH研究大部分在3 T以上场强磁共振机器上进行，笔者研究在临床1.5 T机器上也可以实现pH的检测^[4]（图2)。

       对于pH的测定，目前的研究方向是全面考虑影响pH测定的各种因素^[47]，进而精准无损伤地在体量化器官组织的pH值^[48]，不仅量化细胞内pH(pHi)，结合外源性对比剂^{[39, 49]}，也量化细胞外pH(pHe)值，有助于良性肿瘤与恶性肿瘤的鉴别，也有助于肿瘤异质性的判定，观察一些疾病的治疗效果。

2.2　在体器官组织的温度测定

       结合外源性对比剂^[50]，应用氨基质子转移技术可以在体测定pH值的同时，测定组织的温度差异。结合水交换谱（water exchange spectrum, WEX)，不应用外源性对比剂也可以获得相似的pH和温度信息，该技术也有在体应用的潜力^[51]，无损伤的在体器官组织磁共振温度测定相对于红外线温度测定，其内部结构更清楚，有望应用于肿瘤射频治疗的温度监测。

2.3　在各器官组织的应用

2.3.1　在脑的应用

       APT技术早期应用于脑梗塞的研究，认为APT成像比弥散加权像在显示梗死组织方面更有优势^[1]，在判断脑梗死半暗带方面也有优势^[52]，能更精确判断脑梗死半暗带的范围，这对于是否选择溶栓治疗非常有帮助。APT成像在脑梗死方面的研究一直持续至今^{[52,53,54,55]}，在超急性期脑卒中的动物中，可简便地区分开出血性脑中和缺血性脑卒中^[55]。APT技术同时也较多地应用于脑肿瘤方面的研究^{[3, 24, 56]}，研究认为APT技术有助于脑肿瘤的诊断、鉴别诊断和治疗，应用APT技术显示胶质瘤的内部结构，可以与应用对比剂时才能获取的信息相媲美，可应用于转移瘤和高级别神经上皮肿瘤的鉴别诊断。在神经变性疾病方面，APT技术有助于神经变性疾病的早期诊断，可作为帕金森病临床诊断和病情监测的有效工具，为帕金森病的病理生理研究提供重要的信息^[29]。

2.3.2　在肾脏的应用

       结合外源性对比剂，APT技术可应用于肾脏pH的测定，目前在小鼠肾脏获得了较好的pH成像^[49]，有望应用于肾脏损伤程度的判定、肾脏肿瘤的诊断和鉴别诊断，以及肾移植的效果评价等。

2.3.3　在肝脏的应用

       结合APT技术和CEST技术，肝APT加权像和肝糖原成像已在动物和人体成功获得。在动物实验中，禁食前后和四氯化碳中毒模型前后肝APT加权像和肝糖原成像均有明显的差异。人体肝APT加权像和肝糖原成像也有好的重复性。为常规磁共振肝成像提供了有益的补充，特别是有益于早期肝纤维化的认识，这对于今后肝脏疾病的处理会有影响^[30]。

2.3.4　在乳腺的应用

       APT技术也应用到乳腺组织^[57,58]。在动物乳腺癌模型研究中，结果表明APT技术提供癌细胞在肿瘤组织内的分布信息，有望了解肿瘤对周边正常组织侵袭的情况^[57]。应用APT技术在人乳腺正常纤维腺样组织成功成像，今后也可应用于研究病理组织，有益于乳腺疾病的诊断和预后判定^[58]。