磁共振氨基质子转移（amide proton transfer, APT)成像是一种基于化学交换饱和转移技术的无创性磁共振成像方法^[1]。由APT磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI）生成的参数APT加权（APT weighted, APTw）信号强度能够反映生物组织中内源性游离蛋白和肽类的含量以及氨基质子的交换速率^[2]。目前，APT MRI已被成功应用于人体多个系统的疾病诊断和科学研究中，在临床上具有广阔的应用前景。

1　APT MRI原理概述

       APT MRI是由Zhou等^[1]提出的一种无需使用外源性磁共振对比剂即可在活体组织内检测游离蛋白和肽类含量的磁共振成像技术。人体组织内游离蛋白和多肽主链上的酰胺键与水的氢质子之间存在化学交换，通过施加特定频率的射频脉冲可对氨基质子进行饱和标记，被饱和的氨基质子通过与未被饱和的水的氢质子进行交换，使部分水的氢质子被饱和，经过多次反复的化学交换后可导致水的信号降低，从而通过水的信号降低程度间接得到氨基质子的浓度或交换速率（图1)。APT MRI一般利用水信号随饱和脉冲频率的变化而得出Z谱，然后使用不同的方法对APTw信号进行测量。最常用的测量方法为对Z谱±3.5 ppm处的磁化转移进行非对称性分析获得氨基质子的化学交换信息，即通过水共振频率两侧+3.5 ppm和-3.5 ppm处的磁化转移率之差得到APTw信号强度，从而生成APTw图，具体计算公式如下：MTRasym(3.5 ppm)=MTR(+3.5 ppm)-MTR(-3.5 ppm)=Ssat(-3.5 ppm)/S0-Ssat(+3.5 ppm)/S0，MTRasym为非对称性磁化转移率，MTR为磁化转移率，Ssat为施加饱和脉冲后的信号强度，S0为未施加饱和脉冲的信号强度^[2]。APTw信号强度与内源性游离蛋白和肽类的含量以及氨基质子的交换速率有关。APTw信号强度随着内源性游离蛋白和肽类含量的增加而升高。pH值的下降可使氨基质子的交换速率减低，从而导致APTw信号强度降低^[1]。此外，实际测量到的APTw信号强度还受到来自非直接化学交换的核奥氏效应（nuclear overhauser effect, NOE）的影响^[3]。NOE通常存在于Z谱的-2.0 ppm与-4.0 ppm之间从而影响MTRasym(3.5 ppm）的定量测量^[4]。在活体APT MRI中，NOE可能来自组织中水的氢质子与游离蛋白及多肽、代谢分子和脂质之间的相互作用，包括分子间的空间偶极耦合等^[3]。

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图1  APT MRI原理示意图。内源性游离蛋白的氨基质子和水的氢质子和之间存在着化学交换，通过施加射频脉冲对内源性游离蛋白的氨基质子进行饱和，氨基质子的饱和可以转移到水的氢质子中，从而使水的信号下降。(Bai Y, et al. MAGNETOM Flash, 2014)
Fig. 1  A schematic diagram of APT MRI. There are chemical exchanges between amide protons of endogenous mobile proteins and water protons. Amide protons of endogenous mobile proteins are saturated via radio frequency irradiation. This saturation is transferred to water protons and decreases the water signals. (Bai Y, et al. MAGNETOM Flash, 2014)

2　APT MRI在中枢神经系统中的应用

2.1　APT MRI在脑肿瘤中的应用

       胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，它的准确分级对于临床治疗决策的选择和预后的判断至关重要^[5]。包括笔者前期研究在内的多项研究结果表明APT MRI能够对胶质瘤进行准确分级^{[2, 6,7,8]}。与低级别胶质瘤相比，高级别胶质瘤的恶性程度增高且肿瘤的细胞密度和细胞内游离蛋白和肽类的含量增高，导致APTw信号强度显著升高^[6]（图2、图3)。需要注射外源性磁共振对比剂的常规磁共振成像有时不能对胶质瘤进行准确分级，这是由于一些高、低级别胶质瘤有着相似的影像表现，例如高级别胶质瘤通常有强化表现，但一些低级别胶质瘤也会出现强化现象。Park等^[9]发现APT MRI可有效鉴别有强化表现的低级别胶质瘤与高级别胶质瘤，强化的低级别胶质瘤的APTw信号强度显著低于高级别胶质瘤的。此外，APT MRI有助于胶质瘤的疗效评估^[7]以及高级别胶质瘤经过放疗后的放射性坏死与假性进展之间的鉴别诊断^[10,11]。

       APT MRI不仅在胶质瘤的分级和诊断中具有重要的临床应用价值，它还能够有效鉴别高级别胶质瘤与原发性中枢神经系统淋巴瘤或脑转移瘤^[12,13]。原发性中枢神经系统淋巴瘤的最大与最小APTw信号强度的差值显著低于高级别胶质瘤的，这可能是由于原发性中枢神经系统淋巴瘤的组织均一性明显高于高级别胶质瘤^[12]。APTw信号强度在脑转移瘤和高级别胶质瘤之间没有显著的统计学差异，这可能是由于两者均为含有较多游离蛋白的恶性肿瘤所导致的。但是，脑转移瘤的瘤周区APTw信号强度显著低于高级别胶质瘤的瘤周区信号强度，这可能是由高级别胶质瘤的肿瘤细胞对瘤周区的浸润造成的^[13]。

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图2  女性，51岁，左侧额叶星形细胞瘤（WHO II级）。肿瘤在T1加权图像（A）上呈等信号，在T2加权图像(B）上呈高信号，在磁共振对比剂增强后的T1加权图像（C）上未见强化。APT加权图像（D）显示肿瘤的信号强度未见增高（Wang MY, et al. ISMRM 2014)
图3  男性，59岁，左侧额叶胶质母细胞瘤（WHO IV级）。肿瘤实性部分在T1加权图像(A）上呈等或稍低信号，在T2加权图像（B）上呈稍高信号，在磁共振对比剂增强后的T1加权图像（C）上呈不规则强化。APT加权图像（D）显示肿瘤的信号强度明显增高（Wang MY, et al. ISMRM 2014)
Fig. 2  A 51-year-old female patient with astrocytoma (WHO grade II) in the left frontal lobe. The tumor shows isointensity on T1-weighted image (A) and hyperintensity on T2-weighted image (B). No enhancement is revealed on post-gadolinium T1-weighted image (C). APT-weighted map (D) demonstrates not increased signal intensity in the tumor. (Wang MY, et al. ISMRM 2014).
Fig. 3  A 59-year-old man with glioblastoma (WHO IV grade) in the left frontal lobe. The solid component of the tumor shows isointensity or mild hypointensity on T1-weightwed image (A) and mild hyperintensity on T2-weightwed image (B). Irregular enhancement is revealed on post-gadolinium image (C). APT-weighted map (D) shows increased signal intensity in the tumor. (Wang MY, et al. ISMRM 2014).

2.2　APT MRI在脑血管疾病中的应用

       前期的一些研究表明，APTw信号强度在超急性期缺血性脑卒中的病灶中显著低于在对侧正常脑组织中，这可能是由于病灶中的酸中毒导致pH值减低，使氨基质子交换速率减慢，从而造成APTw信号强度减低^[14,15]。此外，Tietze等^[15]通过随访发现在一些超急性期缺血性脑卒中病例中，APTw信号强度减低区与最终的梗死区具有关联性。Harston等^[16]在对超急性和急性期缺血性脑卒中病人的研究中进一步发现APTw信号强度的减低程度在水肿区、梗死进展区和缺血核心区依次加重。此外，通过将APT MRI与磁共振扩散加权成像和动脉自旋标记灌注成像进行对比发现APT MRI可能对缺血半暗带的识别更有价值。该研究结果支持APTw图像可将扩散-灌注不匹配区域分为酸中毒性缺血半暗带和良性水肿区这一观点^[17]。因此，在反映缺血性脑卒中病灶的代谢变化方面，APT MRI可以提供磁共振扩散加权成像和灌注成像所不能够显示的信息^[15]。

       APT MRI不仅限于对缺血性脑卒中的研究，笔者首次将APT MRI用于鉴别超急性期的出血性与缺血性脑卒中^[18]。该研究利用大鼠模型发现APT MRI可早期检测和区分超急性的出血性与缺血性脑卒中。脑血肿内丰富的蛋白成分导致APTw信号强度增高且易于同APTw信号强度下降的缺血性脑卒中病灶相鉴别（图4)，有望为早期检测和区分脑出血和脑缺血提供新的无创性MRI技术。

       此外，APT MRI还被应用于脑血管畸形类疾病中。Gerigk等^[19]对一例经立体定向放射治疗后的脑动静脉畸形病例进行了报道，对该病例在7 T磁共振成像仪上行APT MRI后发现放射性坏死区的APTw信号强度明显减低且与周围脑组织分界清楚。

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图4  在超急性期脑出血的大鼠模型中，血肿在T2权图像(A）上呈等或低信号，在T2^*加权图像(B）上呈低或等信号。APT加权图像(C）显示血肿的信号强度增高（箭头）。在超急性期脑缺血的大鼠模型中，缺血病灶在T2加权图像(D）上呈等或稍高信号，在T2^*加权图像(E）上呈等信号。APT加权图像（F）显示缺血病灶的信号强度减低（箭头) (Wang MY. et al. Magnetic Resonance in Medicine, 2015)
Fig. 4  In the rat model of intracerebral hemorrhage at hyperacute stage,the hematoma shows isointensity or hypointesity on T2-weighted image (A) and hypointesity or isointensity on T2^*-weighted image (B). APT-weighted map (C) demonstrates hyperintesity in the hematoma (arrow). In the rat model of cerebral ischemia at hyperacute stage,the ischemic lesion shows isointensity or mild hyperintensity on T2weighted image (D) and isointensity on T2^*-weighted image (E). APT-weighted map (F) demonstrates hypointesity in the ischemic lesion (arrow). (Wang MY. et al. Magnetic Resonance in Medicine, 2015)

2.3　APT MRI在功能性脑疾病中的应用

       APT MRI还被应用于一些功能性脑疾病中，如阿尔茨海默病和帕金森病等。Wang等^[20]发现双侧海马的APTw信号强度在阿尔茨海默病患者中显著高于其在正常人中，而且阿尔茨海默病患者双侧海马的APTw信号强度与简易精神状态量表评分呈显著负相关。阿尔茨海默病患者脑内存在一些异常沉积的蛋白，如α-突触核蛋白、Tau蛋白、Ab寡聚体和TDP-43蛋白等。异常沉积的蛋白可能导致阿尔茨海默病患者双侧海马的APTw信号强度增加以及认知功能受损。因此，APT MRI不仅能够作为一种无创性磁共振成像技术显示阿尔茨海默病患者脑内的游离蛋白含量，还可通过APTw信号强度增加的程度来反映认知功能的受损情况。

       帕金森病是一种以黑质和纹状体细胞减少为特征的神经退行性疾病。Li等^[21]发现在对帕金森病的诊断和严重程度的评估中，APT MRI优于磁共振扩散张量成像。该研究结果显示帕金森病患者的APTw信号强度在壳核和尾状核中均显著高于正常人，这可能是由患者脑内游离蛋白如α-突触核蛋白含量的异常增加所致。另外，早期帕金森病患者的APTw信号强度在壳核和尾状核中均显著高于进展期帕金森病患者的，这可能是由于该病在进展过程中造成的神经元减少或者病人所经受的治疗造成的。在帕金森病患者和正常人之间，包括平均扩散系数和部分各向异性值在内的磁共振扩散张量成像参数在壳核中均无显著统计学差异。此外，黑质的平均扩散系数在帕金森病患者和正常人之间也无显著统计学差异。在早期和进展期帕金森病患者之间，壳核和尾状核的平均扩散系数和部分各向异性值均无显著统计学差异。因此，APT MRI不仅可以有效地检测出帕金森病患者和正常人之间存在游离蛋白含量差异的脑区，还能够对帕金森病的严重程度进行评估。

2.4　APT MRI在正常儿童脑发育过程中的应用

       Zhang等^[22]利用APT MRI对正常儿童的脑发育过程进行观察。该研究发现儿童脑白质的APTw信号强度在脑发育过程中逐渐减低且在发育过程中的第一年减低程度最为明显。游离蛋白含量在髓鞘形成过程中的减少可能造成了APTw信号强度的减低。APT MRI可被用来监测儿童的髓鞘形成过程，可能会对儿童的髓鞘形成异常及疗效评估有帮助。

3　APT MRI在头颈部肿瘤中的应用

       Yuan等^[23]采用APT MRI对4例具有不同病理类型头颈部肿瘤的病人进行了研究。结果表明腮腺多形性腺瘤、神经鞘瘤、鼻咽癌和转移淋巴结这4种头颈部肿瘤的APTw信号强度和分布各不相同，可能是由于这些肿瘤在生物学特性方面的差异造成的。因此，APT MRI有潜力成为一种可显示不同类型头颈部肿瘤之间特征性差异的磁共振技术而应用于临床。

4　APT MRI在乳腺中的应用

       Dula等^[24]在3 T磁共振成像仪上采用APT MRI对3例女性乳腺癌病人分别在经过一个周期新辅助化疗前后的肿瘤APTw信号强度变化进行检测。研究结果显示治疗后有进展肿瘤的APTw信号强度较治疗前增加，这可能是由于肿瘤的增殖能力进一步增强导致肿瘤组织内游离蛋白含量增多。而治疗后部分缓解和完全缓解的肿瘤APTw信号强度均低于治疗前的。因此，APT MRI可能有助于乳腺癌病人的疗效评估。此外，有研究发现APT MRI在7 T磁共振成像仪上能够很清楚地显示正常人的纤维腺体乳腺组织^[25]。

5　APT MRI在胸部恶性肿瘤和良性病变中的应用

       Ohno等^[26]将APT MRI应用于肺癌、纵膈淋巴瘤、胸腺癌、迁延性肺炎和纵膈囊性良性肿瘤等胸部病变的研究中。该研究结果表明，APTw信号强度在胸部恶性肿瘤中显著高于其在胸部良性病变中。另外，肺癌的APTw信号强度显著低于其他胸部恶性肿瘤的，肺腺癌的APTw信号强度显著低于肺鳞癌的。因此，APT MRI在胸部良、恶性肿瘤的鉴别、肺癌与其他胸部恶性肿瘤的鉴别以及肺腺癌与肺鳞癌的鉴别中均具有潜在的临床应用价值^[26]。

6　APT MRI在前列腺癌中的应用

       前列腺癌是一种常见的男性泌尿系统恶性肿瘤，可严重影响病人生活质量甚至导致死亡。但常规磁共振成像对前列腺癌的敏感性和特异性均不高^[27]。Jia等^[28]发现前列腺癌组织的APTw信号强度显著高于良性前列腺组织的，这可能是由于前列腺癌组织的细胞密度和细胞增殖能力增高导致内源性游离蛋白含量增加。

7　APT MRI在一些动物模型中的研究进展

       Sagiyama等^[29]通过将脑内被种植胶质瘤的小鼠在经过一个疗程的替莫唑胺化疗后行APT MRI复查，发现肿瘤的APTw信号减低，由此推测造成肿瘤在治疗后APTw信号减低的原因一方面是由于经过治疗的肿瘤组织中游离蛋白和肽类的含量减低，另一方面由于替莫唑胺化疗损害了肿瘤细胞的pH调节功能，造成胶质瘤细胞内的酸性程度增加从而导致APTw信号减低。Togao等^[30]通过对肺癌动物模型进行研究发现，APTw信号强度在A549和Lewis这两种不同类型的肺癌组织间存在差异。因此，APT MRI将来可能成为一种能够对肺癌进行分型及分级的无创性磁共振成像方法。另外，Franconi等^[31]利用动物模型研究APT MRI对腹壁疝修补术后体内复合网状补片的显示能力。该研究结果表明在术后的前三周内，复合网状补片在APTw图像上可被清楚显示，这是由于复合网状补片的胶原蛋白覆膜的APTw信号强度明显高于周围肌肉的。APT MRI有望作为一种能够在腹壁疝修补术后早期对体内复合网状补片位置进行检测的无创性磁共振成像技术应用于临床。

       如今，APT MRI技术已由最初的二维单层成像发展为三维全脑成像^{[2, 32]}，信噪比在不断提升而扫描时间在不断减少。此外，近年来出现的同样基于化学交换饱和转移技术的饱和脉冲参数调制(length and offset varied saturation, LOVARS) MRI可显著提高图像的对比噪声比^[33]，Wang^[34,35]等在国际上率先将该技术应用于临床研究，发现其在脑胶质瘤和脑卒中疾病的精准诊断中很有潜力。相信随着APT MRI技术的不断改善和发展，未来将会在临床诊疗中发挥重要的作用。