2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病率逐年升高，据国际糖尿病联合会推测，到2040年世界糖尿病人口数将达6.42亿。在T2DM的诸多疾病负担中，轻度认知障碍、痴呆、中风的患病风险逐年升高^[1]。其中认知改变是痴呆和中风的前驱症状。因此，及早诊断疾病相关的早期认知障碍并及时进行干预至关重要。MRI功能影像学技术可以无创探查T2DM患者的脑血管、脑微结构等改变，为在无症状期探索认知相关脑细微改变提供有力支持^[2]。

1　T2DM是认知损害的危险因素

       既往多项研究证实T2DM是认知损害和痴呆的独立危险因素。多数横断面研究都发现初诊糖尿病的患者认知功能已经开始下降^[3]，长期随访研究发现T2DM加速了认知功能的减退，糖尿病人群中的轻度认知障碍患者以每人年8.43％的速度进展为痴呆，其速度远快于对照组^[4]。此外，前驱糖尿病（仅为空腹血糖高值或糖耐量异常，而非糖尿病）阶段已经会出现轻度认知功能障碍并且会增加痴呆的患病风险^[5]。令人吃惊的是，前驱糖尿病诱发认知功能障碍的能力要强于糖尿病，其原因可能是患者和医生对前驱糖尿病的疾病状态重视不够和血糖管理力度不足。同时，T2DM主要以血管性认知障碍为主：针对多项随访研究的Meta分析发现糖尿病患者的轻度认知障碍相对危险度为1.2，阿尔兹海默疾病（Alzheimer's disease，AD）为1.5，血管性痴呆（vascular dementia，VD）则为2.5^[6]。T2DM的认知障碍表现为不同认知维度的损害，最新的一项横断面研究发现，T2DM的早期认知障碍主要累及视空间、执行能力、注意力和语言能力四个维度，而在疾病进展期则主要影响记忆力^[7]。T2DM通过显著损害患者认知、导致轻度情感障碍等影响患者的生活质量。因此，揭示其认知损害的机制具有重要的临床意义。

2　T2DM认知损害的机制

       认知损害机制复杂，涉及到一系列的代谢紊乱、脑微血管异常和神经退行性改变。T2DM损害中枢神经系统功能的确切机制尚未阐明，但可能涉及到脑血管损害和神经退行性改变。多个研究指出T2DM认知损害的机制与AD和帕金森病(Parkinson′s disease，PD）相关的认知障碍相似^[8]。但横断面研究发现，T2DM是认知障碍的独立危险因素，其发病机制与AD和PD并不完全相同^[9]。

       T2DM及其相关血管危险因素，如高血糖、高血脂、高血压，造成大血管及微血管病理改变，最终引起脑血管疾病甚至中风^[10]。T2DM会破坏神经血管偶联，在加快血管老化的同时引起血管损伤及星形胶质细胞功能障碍，导致神经元的损伤及凋亡，引起认知功能损害^[11]。因此，脑血管损伤可能是T2DM诱导认知损害甚至痴呆的关键机制，显著增加患有VD、AD的风险。

       从分子生物学的角度出发，糖尿病患者的胰岛素信号紊乱、氧化应激、葡萄糖毒性、糖代谢终产物积聚、脑源性神经营养因子、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍、促炎细胞因子激活增加和淀粉样蛋白代谢改变都有可能发生，加剧神经、血管的受损程度，诱发神经元凋亡，从而导致认知功能下降，最终发展为痴呆^{[1, 12,13]}。糖代谢紊乱还有可能导致胆碱能系统功能障碍，影响神经系统的信息传递^[14]。

       基础研究在一定程度上揭示了T2DM认知损害的机制，但这些研究结果尚不能直接应用于临床诊断。基于MRI的神经影像学技术常用于CNS疾病的检查和诊断，因此迫切需要阐明T2DM相关认知损害的神经影像学特征。

3　T2DM认知障碍的功能影像学特征

       T2DM认知功能障碍往往伴随大脑的相应改变，在患者人群中无创检测这些特征性改变具有重要的临床意义。近年来利用最新的神经影像学方法，揭示了T2DM认知障碍患者大脑结构、功能和网络等方面的改变。

3.1　微血管改变

       糖尿病可以通过调节基础脑血流量及血管CO2反应性影响患者的认知功能。目前多采用MRI动脉自旋标记技术揭示T2DM认知障碍的脑血流量特征。不同研究测量的脑灰质平均血流量结果并不一致，主要在48 ml/100 g/min和72 ml/100 g/min之间波动^[15]。多数研究皆发现与对照组相比T2DM患者的大脑总血流量没有发生显著变化^[16]，但部分研究发现额、颞叶等局部脑区的血流量相对减少^[17]。SPECT研究则发现T2DM患者总血流量和额、颞、顶、枕叶及小脑的局部血流量都显著减少^[18]。上述研究结果存在争议的原因，一方面是不同研究纳入病例的年龄、共病等的异质性较大，另一方面可能是脑萎缩情况未经校正。因此后续研究需根据发病年龄、共病等情况进行分层分析，纳入一致性较高的人群，并注意校正脑体积的改变。同时，Last等^[19]发现在正常呼吸和重复吸入CO2时，T2DM患者多个脑区的脑血流量都明显降低，提示糖尿病不仅会降低静息状态下的脑血流量，还会减弱脑血管对CO2的反应性，从而诱导缺氧状态下认知功能的进一步减退。T2DM中脑血流量与认知功能呈正相关，即脑血流量越多认知功能越强。其脑血管损伤累及的认知维度主要包括：注意力、执行能力、视觉构成以及语义记忆能力^[16]。目前研究所探讨的皆是T2DM患者脑总血流量与不同认知维度之间的相关性，鲜有探讨脑区特异性认知维度功能改变的研究。这应是今后对T2DM认知障碍脑血流量研究的一个重点。

3.2　结构改变

3.2.1　微结构改变

       T2DM患者的神经微结构改变以及随后发生的脑灰质、白质的萎缩都会影响患者的认知能力。MRI扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI)主要利用水分子布朗运动的特性探索脑部微结构的改变。这一技术可以在白质发生髓鞘损伤、轴突损伤、水肿等病变的早期即发现异常，并通过手动设置感兴趣区、体素分析、纤维束示踪成像、网络分析等技术对白质异常进行精确定量和统计分析^[20]。平均扩散率（mean diffusivity, MD)和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）为其最主要的两个研究指标。多数DTI研究皆发现T2DM患者的脑白质存在广泛的MD值升高和FA值降低^[21]。主要受累的脑区为前额叶、颞叶、枕叶、后扣带回、壳核以及内囊^[22,23,24]，而主要受累的纤维束包括上纵束、下纵束、钩束、弓状纤维束和扣带束^[24,25]。其中，颞干的FA值与即时记忆力呈正相关^[26]，左侧内囊前肢和外囊的FA值与执行能力呈正相关^[27]，上纵束、下纵束和钩束的MD值与信息处理速度、记忆力呈负相关^[25]。上述研究提示，糖尿病可能通过对脑白质的微结构完整性的影响从而导致信息处理速度、记忆力、执行能力等认知功能的降低。这可能是常规影像学图像未见异常的患者认知功能降低的部分原因。

3.2.2　脑萎缩

       多数研究通过分析MR三维T1WI定量研究脑灰、白质体积。研究结果提示T2DM患者全脑灰、白质萎缩的程度明显高于同年龄组的神经退行性改变^[28,29]。糖尿病相关的灰质体积减小主要累及的局部脑区为枕叶、颞叶、顶叶、额叶、楔前叶和扣带回^[29,30]。其中，前额叶区与抑郁情绪和认知功能下降有关；颞极和枕极皮层厚度也与注意力和执行能力呈正相关^[31]。多数研究将颞叶中海马体积作为分析的重点，发现早期T2DM患者即已出现海马萎缩^[32]。Christian还发现前驱糖尿病即已出现了记忆相关的颞叶灰质萎缩^[33]。提示T2DM与阿尔兹海默疾病之间可能存在相同的病理过程。然而，Rosebud等^[34]所进行的大样本研究却发现T2DM与海马萎缩关系取决于发病年龄，中年T2DM患者未见海马萎缩。除了T2DM、海马萎缩、记忆能力降低之间存在的关系有待进一步研究外，T2DM特异的脑萎缩究竟哪一脑区容易最先受累，以及相应影响的认知维度都需要依靠大样本设计良好的纵向长期随访进行探索。

3.3　脑神经活动性改变

       T2DM还会通过改变大脑神经活动从而影响不同维度的认知功能。静息态功能MRI技术是探索整体或局部脑活动及代谢情况的有力工具。其主要的研究重点在于对整个大脑特征的低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo)研究以及对脑区间的功能连接性的研究。

3.3.1　全脑神经活动性改变

       ALFF主要侧重于探索单个体素水平的神经活动性，而ReHo测量的则是某一体素与其相邻体素间的神经活动同步性。据研究表明ReHo对局部神经活动异常更加敏感，而ALFF则可补充反映全脑的神经活动性^[35]。Cui等^[35]研究表明与对照组相比T2DM患者的ALFF和ReHo值在左侧中央后回、楔状叶、梭状回、舌回、距状沟皮层显著降低。其中舌回和楔状叶的神经活动性与注意力神经运动速度呈正相关。Xia等^[36]和刘代洪等^[37]的研究皆发现颞回、舌回、梭状回和枕回ALFF值相对降低，且颞回的ALFF值与认知灵活性呈显著正相关^[38]。综上可知，颞回在T2DM患者中脑神经活动性改变最为突出，这可能是T2DM相关的认知功能下降、记忆力减退的神经生理学基础之一。

3.3.2　脑功能连接性改变

       与全脑神经活动性研究不同，脑功能连接主要反映的是脑区间神经活动的相关性，能够反映病理或生理情况下信息传递和交流的特点。T2DM功能连接的研究主要集中于默认网络(default mode network, DMN）中的功能连接和以后扣带回为中心的功能连接^[39,40]。多数DMN的研究发现其前后群的功能连接性改变并不同步，前群连接性显著升高，而后群则明显降低^[41]。其中，楔前叶的连接性与即时和延迟回忆力、认知灵活性呈正比。Hoogenboom等^[42]和Chen等^[40]发现后扣带回与颞中回、内侧颞叶、舌回等脑区的连接性显著降低，而与左小脑后叶、右侧额上回和额中回的连接性显著升高。其中后扣带回与内侧颞叶的连接性与视空间能力呈正相关。上述脑区间连接性的不一致性改变可能是由于部分脑网络功能重建的代偿或抑制性中间神经元的减少，从而导致部分脑区的网络连接性显著增加^[21]。各种神经活动性的研究提示T2DM确实存在脑功能活动的异常，静息态功能磁共振对糖尿病相关认知损害的神经生理学基础的探索具有重要意义。

       虽然多种功能MRI研究从血管、结构、神经活动性等不同方面对T2DM认知功能障碍的脑影像学特点进行探索，颞叶、额叶、海马等脑区皆被发现与对照组间存在显著差异。与之相对应，与不同脑改变相关的认知维度（记忆力、注意力、执行能力）也有所重叠。这一现象，可能是由于T2DM对认知的影响是多种病理过程综合作用的结果。究竟不同的病理过程是否存在时间先后关系，还有待进一步进行病理学与影像学的综合研究。同时，T2DM认知表现所对应的多种MRI影像学特征哪一个对认知功能障碍的贡献更多也需要进行多种影像学检查综合分析。

       结论：糖尿病患者中出现认知功能障碍和痴呆已经成为一个日益严重的健康问题。其影响认知能力的病理机制复杂，主要涉及到脑血管改变和神经退行性改变。对脑血流、血管反应性、脑微结构和神经活动性的影像学探索，可以协助临床尽早发现相应的认知变化，达到提前干预，减缓发展的目的。然而，各影像学研究的结果并不一致，未形成系统性的检测体系。今后需要进行统一序列参数的临床研究，尽早建立规范化的筛查体系，提高T2DM患者认知功能障碍诊断的灵敏度和特异度。