注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）是儿童神经发育过程中的一种常见疾病，主要特征为多动、冲动和注意力不集中。ADHD具有较高的发病率，约为5%^[1]，而且症状可持续到成年阶段，对患者的学习、工作以及社交生活等各个方面都有很大的影响。近年来，研究者借助于快速发展的磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术，对ADHD患者开展了大量神经影像学研究，不但揭示了患者在一些特定脑区的结构和功能异常，而且提供了从大脑的工作网络层次去理解ADHD神经机制的可能。其中有较多的研究关注与ADHD注意和执行功能有关的神经网络受损情况，提示额叶-纹状体网络异常可能是其发病的核心基础^[2]。具体技术方面，静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）技术目前较多地被用来研究被试的自发脑功能活动，尤其适用于儿童ADHD患者这种对于执行特定认知任务配合程度比较差的被试，同时rs-fMRI数据便于进行功能连接（functional connectivity, FC）分析，利于从脑区协调工作的角度探索患者脑功能失常的模式。总结之前的相关报道，本研究拟采用一组rs-fMRI研究儿童和少年ADHD患者的脑功能，鉴别局部自发脑功能活动异常的脑区，探讨这些脑区与其他脑区的功能连接情况。

1　材料和方法

1.1　研究对象

       ADHD组为2012年1月至2013年12月在我院儿童保健科心理门诊就诊的ADHD患儿，共10例，均为男童，年龄6~ 16岁，平均10.4岁（标准差2.6岁）。所有患儿均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV）中关于ADHD的诊断标准；韦氏智力测验智商≥80分，排除伴有其他儿童期神经精神障碍、精神发育迟滞、精神病性障碍、品行障碍、焦虑障碍、抽动障碍及强迫症等。患儿父母均使用Barratt冲动量表（barratt impulsivity scale, BIS）最新版BIS-11对患儿行为进行评分，本组患儿BIS得分为（85.54±4.32)。

       正常对照组10例，为年龄和性别与ADHD患者相匹配的健康儿童。两组儿童年龄、性别、左右利手及受教育程度均无显著差异，颅脑常规MRI均表现正常。本研究经医院伦理委员会批准通过，扫描前向受试者父母或监护人解释清楚实验目的、方法，并与其签订知情同意书。

1.2　MRI数据采集

       磁共振扫描使用1.5 T MR全身成像系统（GE EXCITE, Mikaukee, USA）进行，并用8通道头线圈接收信号。扫描前向被试介绍具体扫描情景，或者直接躺入磁体腔体验，缓解紧张情绪。扫描时要求受试者仰卧，头部采用软泡沫外裹吸气气囊固定。首先进行常规头部磁共振成像获得标准的临床T1与T2图像，由放射科医师进行实时诊断，未发现显著形态学异常者继续进行后续的扫描，此时确认被试已经适应扫描环境。

       rs-fMRI数据的采集使用单次激励平面回波成像（echo planner imaging, EPI）序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，FOV=20 cm×20 cm，扫描矩阵＝64× 64，无间隔轴位扫描30层，层厚=5 mm，层面方位左右对称，前后方向沿矢状位上前后联合连线确定，扫描范围包括全脑，扫描时间6 min，重复180个TR。扫描时受试者被要求安静平卧，保持清醒并注视线圈上方通过反射镜投射的屏幕中的十字标记，而避免其他思考，使用橡皮耳塞降低噪声。被试的状态在扫描结束后与其进行确认。

1.3　数据分析

       静息态MRI影像数据首先使用SPM8预处理。先将静息态功能数据的前5个TR(10 s）剔除，以排除扫描开始阶段由于纵向磁化未达稳态及受试者不适应扫描噪声对结果造成的影响，随后进行片层时序校正，头动校正，向标准化空间配准等步骤，并将头动平移超过2 mm或转动超过2度的数据排除，保存头动数据在后续的统计比较中作为冗余变量使用。预处理过后的rs-fMRI数据在REST软件（http://resting-fmri .sourceforge.net）中完成带通滤波（0.01~ 0.08 Hz)以去除生理噪声如心跳及呼吸节律的影响，最后去线性。每个体素的时域信号经傅里叶变换到频域，将频域谱在0.01~ 0.08 Hz范围内做均方根计算，即为该体素的低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）值；笔者用ALFF参数图表征全脑的自发功能活动强度，进行组间统计比较。功能连接的计算也使用REST软件，采用种子点时间序列信号相关的方法进行。首先使用SPM的插件MarsBaR将在ALFF组分析中有显著差别的主要团簇提取为FC分析的种子区域，将这些区域内的体素经过带通滤波和去线性后的fMRI时序信号进行平均，然后与区域外其他所有体素逐一做相关分析，同时白质区域和脑脊液的信号以及头动参数的影响分别作为冗余变量剔除。最后使用Fisher换算方法将每个体素的相关系数转换成z值，生成每个被试的z值参数图，标准FC的强度。

1.4　统计学分析

       所有参数图像（ALFF，FC)的组间比较均使用SPM8进行基于体素的分析。所有比较采用双样本t检验，首先设置体素水平的P<0.005作为最初阈值，然后将经过多重检验校正的团簇水平P<0.05，团簇体积>20个体素作为确定显著区域的条件，比较ADHD患儿与正常对照组间的差异。

2　结果

       相比健康儿童组，ADHD儿童的静息态数据分析显示，在双侧前扣带回[极值点T=6.21，MNI坐标（6, 42, 9)]、右侧额中回[T=5.16, (-30, 39, 19)]、右侧额上回[T=4.83, (-17, 19, 47)]及双侧尾状核[左：T= 4.25, (-14, 9, 15)；右：T= 4.15，(21, -3, 21)]，ALFF显著升高（图1)。

       进一步的功能连接分析选取前扣带、右侧额中回和双侧的尾状核作为种子点。与对照组相比，当以前扣带为种子点时，ADHD儿童在双侧丘脑、岛叶及后扣带区域功能连接显著升高；以右侧前额叶的脑区为种子点，ADHD的右侧中央前回和颞上回与前额叶的功能连接下降；以尾状核为种子点，ADHD在双侧的额中回功能连接下降。具体的功能连接种子区域及功能连接改变的区域见图2及表1。

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图1  ADHD患者较对照组rs-fMRI低频振幅显著升高的脑区（HC：健康对照)
Fig. 1  Brain maps with superimposed clusters that show increased ALFF in ADHD children compared

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图2  ADHD患儿和健康对照组比较功能连接改变的脑区。左侧图中黄颜色圆圈表示功能连接的种子区域，其右侧图片显示的是根据该种子区域得到的两组被试功能连接脑图之间的显著差异。与对照组相比，以前扣带为种子点，ADHD儿童在双侧丘脑、岛叶及后扣带区域功能连接显著升高；以右侧前额叶的脑区为种子点，ADHD的右侧中央前回和颞上回与前额叶的功能连接下降；以尾状核为种子点，ADHD在双侧的额中回功能连接下降（ACC：前扣带；PFC：前额叶；Cau：尾状核；HC：健康对照)
Fig. 2  Functional connectivity alterations in ADHD group related to healthy controls. The yellow circles in the left column indicate the brain cluster used as the seed regions for FC analysis, and the right panels show the results of the comparison between the FC maps of the two groups when the corresponding seed was used. For ACC seed, ADHD has FC increase in bilateral thalami, insula and posterior cingulate cortex; for the right frontal seed, ADHD showed FC decrease in the right precentral gyrus and superior temporal gyrus; For the caudate seed, bilateral mid-frontal regions were identified with FC reduction in ADHD.

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表1  ADHD患儿和对照儿童的功能连接有显著差别的脑区
Tab. 1  Brain regions identified with significantly different functional connectivity between ADHD and controls

3　讨论

       笔者采用rs-fMRI这一被广泛接受的脑成像技术研究ADHD患儿的脑功能，发现了一系列自发神经功能活动改变的脑区及以这些脑区为出发点的功能连接的异常。针对执行特定任务难度较大的儿童开展脑研究，rs-fMRI的优点是简便易行，数据更加可靠^[3]。ALFF是利用rs-fMRI得到的最直接的功能指标，能够反映局部脑神经元自发活动水平的高低。进一步的功能连接分析则反映不同脑区间的功能活动的相关性，同时包括正相关和负相关两种。正相关表示脑区间活动的同步性或一致性，而负相关则说明脑区的功能活动之间可能存在相互抑制。例如静息状态下前扣带和所谓默认网络（default mode network, DMN）之间通常存在较强的负相关，而在执行特定认知任务时，DMN所属的脑区经常处于负激活状态。

       ADHD主要表现为与年龄不相符的注意力不集中、多动和冲动。通常认为这些症状主要与大脑的扣带-额叶-顶叶（cingulo-fronto-pariental, CFP)认知和注意网络缺陷有关，特别是其中的额叶-纹状体通路和额叶-顶叶通路，是大多数注意和执行功能的基础^[4]。这个网络控制目标导向过程，并提供对任务指令改变作出反应的能力^[5]。在任务fMRI及rs-fMRI研究中都有报道，ADHD患者上述脑区异常激活^[4,5]。笔者研究发现ALFF升高的区域，包括背侧前扣带皮质、前额叶皮层和尾状核，都属于这个网络的重要组成部分，显示了ADHD被试的局域脑功能比健康对照更加活跃。而本组患儿BIS评分较高，提示冲动行为的发生可能与这些脑区的异常有关。

       笔者以背侧前扣带为种子点所做的分析发现该区域与后扣带、岛叶及丘脑的功能连接均显著升高。作为CFP网络的额-纹状体通路中重要组成部分，这个脑区在注意、认知过程、目标检测、反应选择、反应抑制、错误检测以及动机中都起到关键作用^[6]。先前就曾有rs-fMRI研究报道ADHD患者背侧前扣带区域的异常激活^[7]，而且前后扣带皮层之间功能连接破坏，以及前扣带和DMN相互作用的模式改变^[8]，与双侧丘脑、小脑、岛叶的功能连接也显著增加。前扣带与丘脑功能连接的增高同样影响认知过程^[9,10]。ADHD患者这种脑区间异常的功能连接可能与脑部成熟的延迟及破坏有关。

       ADHD儿童和青少年前额皮层与纹状体功能异常也与其多动、冲动的临床症相关联。本研究证实了ADHD被试尾状核与双侧的额中回之间的功能连接下降。额-纹状体FC改变是执行功能，如认知灵活性或冲动抑制等改变的核心原因^[11]。此外，额-纹状体网络与诸如颞上回和感觉运动皮层相互作用，从而作用于认知-运动过程，也有结构MRI研究报道ADHD患者额颞通路的颞上回皮层厚度减小和白质异常^[12,13]。本研究发现，右侧颞上回与前额叶的功能连接下降，提示额颞异常连接可能也涉及ADHD的病理生理过程。

4　结论

       尽管由于纳入的被试样本量较小，可能一定程度上影响基于体素的影像学分析的精度，但本研究发现ADHD患儿脑部自发功能活动异常的脑区，特别是其功能连接改变的模式，与ADHD认知注意网络缺陷的一般理论符合，进一步证实了rs-fMRI技术研究ADHD脑功能的效用。