糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由于组织细胞葡萄糖代谢障碍而导致的以高血糖为主要特征的全身代谢性疾病。据流行病学调查显示^[1]，我国成人DM患病率高达11.6%，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占90.0%以上。而T2DM引起中枢神经系统损伤的疾病极为隐匿，当患者出现认知功能障碍等临床症状时往往病情严重而明显影响患者生活质量^[2]。

       2001年Raichle等^[3]提出大脑在不进行任务加工时脑内活动处于一种基线状态，并将处在基线状态下活跃的脑区如内侧前额叶皮质、后扣带回及楔前叶正式称为默认网络(default mode network，DMN)。随后更多的研究发现DMN还包括前扣带回、双侧顶下小叶、双侧海马等脑区^[4]。目前认为DMN活动与人脑认知、记忆、情感、冥想、内省等众多功能密切相关，许多神经、精神类疾病的患者均可发现DMN活动的异常^[5]。

       DMN相关脑区是T2DM损伤的重要靶点，多模态功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)新技术可以早期检出该类患者DMN功能异常，并对其病情的评估及判断预后提供重要的生物学信息与有价值的线索。

1　T2DM脑损伤的机制及病理学改变

       胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是T2DM的主要病因。既往有多项研究证实，嗅球、下丘脑、大脑皮层、小脑以及海马等众多脑区神经元表面分布有胰岛素受体^[6,7,8]。有学者发现自发性高血压伴认知障碍大鼠血糖虽较正常大鼠无明显变化，但血中胰岛素水平却显著上升，海马及纹状体的胰岛素受体数量也较正常组减少，因此推断自发性高血压大鼠认知功能障碍的原因在于神经元表面的胰岛素受体数量及功能下降^[9]。

       慢性高血糖会引起体内晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)的堆积^[10]。AGE可与血管内皮细胞作用使其通透性增加，易引发内皮下脂类物质的沉积；AGE还可作用于血小板使其表达CD62分子，促使血小板粘附于内皮细胞造成血栓及动脉粥样硬化的形成，脑内微血管管腔狭窄。供血区域神经元处于缺氧状态，无氧酵解增多，局部乳酸浓度升高，进而引起细胞毒性水肿甚至死亡。因此，慢性高血糖引起AGE的堆积是T2DM患者认知障碍的重要原因。

       T2DM不仅可通过改变神经元周围内环境造成神经元的损伤，神经元自身结构及功能亦出现异常变化。周艳平等^[11]研究T2DM脑损伤神经元的微观病理变化显示，T2DM动物模型在海马、感觉皮层、内嗅皮层、胼胝体等区域神经元存在广泛的轴突和树突病变，表现为增粗、紊乱、扭曲的轴突和肿胀的膨体，树突肿胀呈串珠状，树突棘消失。作者认为因胰岛素及C肽的缺乏使轴突及树突表面Na⁺-K⁺-ATP酶功能障碍，且其内微管、微丝相关蛋白功能异常使其转运功能受损二者共同导致了轴突与树突肿胀的改变。T2DM对神经元及神经纤维的损伤是DMN局部神经元活动及神经网络连接的重要病理学基础。

2　T2DM脑DMN损伤多模态fMRI研究

2.1　血氧水平依赖成像(BOLD-fMRI)

       BOLD效应反映了神经元活动过程邻近去氧血红蛋白与含氧血红蛋白比例的变化，是神经元电活动的一种间接表现。BOLD-fMRI既可以通过任务刺激来检测任务相对应的脑区活动情况，也可以检测基线状态下的全脑活动，即静息态(resting-state)。因此静息态功能磁共振(rs-fMRI)是检测DMN活动的强有力工具。

       反映局部脑区自发神经元活动的重要指标有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)。一些研究显示T2DM患者早期即可出现神经元活动异常的改变。Cui等^[12]发现T2DM患者脑内灰质、白质体积虽无明显下降，但中央后回、距状回、舌回、丘脑、尾状核、颞中回等多处脑区的ReHo和ALFF值均显著减低，且楔叶及舌回的活动减低与认知评分具有显著相关性，认为自发神经元活动的异常早于脑萎缩，是T2DM脑损伤重要的早期生物学变化。刘代洪等^[13]研究显示T2DM伴MCI患者额叶内侧ReHo值显著减低，而糖化血红蛋白与前扣带回的fALFF值具有显著相关性，说明T2DM是患者高级认知功能受损的重要原因。

       反映脑神经网络连接情况的指标有功能连接(functional connectivity，FC)。T2DM患者DMN脑区间FC亦存在异常改变。Musen等^[14]研究发现T2DM患者PCC与双侧颞中回、右侧额下回、左侧额中回及左侧丘脑FC显著减低，同时PCC与右侧额下回、右侧楔前叶与胰岛素抵抗指数呈显著负相关，提示患者出现临床症状前DMN已有显著损伤改变。Chen等^[15]发现T2DM患者PCC与右侧颞中回、舌回、左侧枕中回、左侧中央前回FC显著减低，而左侧小脑半球、右侧额上回及额中回与PCC的FC显著增强，FC减低与胰岛素抵抗及认知评分下降有显著相关性，其原因是血糖控制不佳及胰岛素抵抗共同作用所致，由此可见rs-fMRI可在T2DM患者早期无明显认知功能受损时即可检出神经网络的异常。Xia等^[16]研究显示T2DM患者双侧大脑半球DMN脑区间FC显著减低，而双侧颞中回及双侧额上回FC减低与连线测试评分具有显著相关性，双侧颞中回FC减低与胰岛素抵抗指数具有相关性，并认为双侧大脑半球间神经纤维连接受损可能是T2DM患者认知障碍的重要原因。以上研究表明T2DM患者存在异常默认网络活动，对揭示T2DM损伤神经网络的机制具有重要作用。

       近年来，独立成分分析的方法也广泛运用于rs-fMRI神经网络的分析，Cui等^[17]发现T2DM患者DMN前部FC显著增强，以双侧额上回为著，DMN后部FC显著减低(PCC及楔前叶为著)，且与认知功能下降及胰岛素抵抗指数具有显著相关性，并认为胰岛素抵抗相比高血糖是导致DMN损伤及认知功能障碍更直接的原因。Chen等^[18]还发现T2DM患者DMN中右侧颞中回FC显著增强并与血糖升高具有显著相关性，认为是神经网络损伤的一种代偿表现。由上可见，独立成分分析的方法为精细分析T2DM患者DMN的异常改变及其可能机制提供了新的视野与思路。

       rs-fMRI还可用于评价T2DM经药物或胰岛素治疗后功能改善情况。Zhang等^[19]研究显示经鼻吸入胰岛素后，T2DM患者海马与额中回、前扣带回、后扣带回等众多默认网络脑区的功能连接显著增强，并与认知测试评分的改善具有相关性，故认为鼻吸入胰岛素使脑脊液内胰岛素浓度快速上升并与胰岛素受体结合迅速产生了治疗效应。但该研究只验证了胰岛素的短期作用，长期使用胰岛素能否延缓或阻止认知能力的下降有待学者进一步研究。

2.2　弥散张量成像(DTI)

       一些研究显示^[20,21]，DMN相关脑区在一些功能活动中具有一致性因其间存在神经纤维连接。连接DMN脑区间的神经纤维主要分为连合纤维和联络纤维，前者包括胼胝体、前联合、穹窿联合；后者包括上纵束、下纵束、钩束、扣带束。DTI技术可定量分析神经纤维的完整性，包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)等。利用DTI技术可检测连接DMN相关脑区间神经纤维的异常。Reijmer等^[22,23]发现T2DM患者双侧大脑半球的上纵束、钩束、下纵束、胼胝体压部MD值显著升高，而右侧钩束的FA值显著减低，与脑白质的异常与信息处理整合速度及记忆力的下降具有显著相关性；小世界神经网络分析显示，T2DM患者神经网络全局效率较正常显著减低，网络连接点间传导最短路径显著升高，作者认为认知功能受损是T2DM及脑内微血管病变共同作用导致脑白质纤维束病变的结果。Yau等^[24]发现T2DM合并高血压患者较单纯高血压患者相比，脑白质病变评分虽没有差异，但DTI发现双侧弓形束、左侧胼胝体等多处白质区域FA值减低，说明在高血压基础上合并T2DM加重了脑白质的损伤。Zhang等^[25]发现T2DM患者通过胼胝体、基底节区、丘脑、扣带回、海马等多处纤维束的FA值减低，并与执行功能下降具有相关性，认为是T2DM引起树突及轴突结构受损所致。Zhang等^[26]研究显示T2DM患者胼胝体、扣带束、下纵束等多处白质区FA值显著减低，白质FA值及认知评分的下降与血浆中AGE的浓度显著负相关，推断AGE的堆积是白质微结构受损进而导致T2DM患者认知障碍的重要原因。以上研究表明DTI检测连接DMN相关脑区间神经纤维异常对揭示神经网络受损的结构基础具有重要意义。

2.3　磁共振波谱(MRS)

       MRS是目前惟一活体无创的检测体内代谢物水平的技术手段。通过对诸如N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、胆碱(choline，Cho)、肌醇(myo-inositol，mI)、肌酸(creatine，Cr)、磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)、谷氨酸(glutamate，Glu)、谷氨酰胺(glutamine，Gln)、γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid，GABA)等关键代谢物含量的检测可反映DMN相关局部脑区神经元及神经纤维的功能变化。

       额叶是大脑进化最高级的部分，与人的思维、个体需求、情感等高级功能密切相关。Hajek等^[27]发现T2DM并发双相情感障碍者前额叶NAA及总Cr含量有明显降低，与胰岛素抵抗引起该脑区能量代谢减低所致^[28]，并推断T2DM同样是双相情感障碍发病的重要危险因素。Sinha等^[29]发现T2DM患者右侧额叶白质区NAA下降而谷氨酸复合物Glx(Glu+Gln)显著升高，认为是慢性高血糖引起局部内环境稳态的破坏造成轴突的损伤所致。

       海马是记忆环路的重要组成部分，其受损主要表现为短时记忆及非文字记忆障碍。Ge等^[30]研究显示血清C反应蛋白与T2DM患者MMSE及MoCA评分呈显著负相关，而与海马区mI含量正相关；并认为是C反应蛋白激活补体系统造成免疫级联反应最终导致对海马神经元的损伤。Emmanuel等^[31]采用特殊的³¹P-MRS检测胰岛素抵抗模型中海马的能量代谢情况，与正常对照相比，海马PCr/ATP有明显减低，证明胰岛素信号通路是神经元维持正常利用葡萄糖功能的关键，胰岛素抵抗造成神经元代谢活动下降是患者认知功能受损的重要病理基础。因此，MRS技术从分子水平对揭示T2DM对DMN局部脑区损伤的深在机制具有重要意义，尚可进一步拓展研究。

3　问题与展望

       如今，利用多模态fMRI研究T2DM脑DMN损伤已取得众多成果，但从中也可看出T2DM脑DMN损伤研究仍存在诸多未知有待学者进一步深入研究。多模态fMRI技术可在早期甚至认知障碍亚临床阶段即可发现脑内结构及功能异常，但相关影像学指标定量分析T2DM脑DMN损伤进展程度尚有缺陷，尚未有研究提出哪些影像学指标符合T2DM脑DMN损伤的病情变化规律且对病情诊断有较好的敏感度及特异度，从而给予临床决策更多的影像学证据支撑是亟待解决的问题。T2DM脑损伤病情进展过程漫长，目前多数研究处于利用fMRI新技术揭示脑内影像学指标异常的层面，纵向跟踪T2DM患者认知功能及脑内影像学指标的动态变化相关研究报道较少，该方向将在判断患者预后方面具有重要作用。

       综上所述，T2DM对中枢神经系统的损伤对患者生活质量造成严重的影响。如今多模态fMRI新技术已能早期发现DMN相关脑区及整个神经网络活动的异常，使早期干预以延缓病情的进展成为可能。但该研究领域尚存诸多问题需国内外研究者们进一步深入和系统性研究和探索。