抑郁症为常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，快感缺失，易怒，注意力不集中，食欲及睡眠异常(植物神经症状)^[1]。尽管对抑郁症的治疗手段在不断进步，但由于抑郁症高发病率(约1/5的人在一生中会经历抑郁发作^[2])、高自杀率(据统计抑郁症患者终身自杀风险约6%，高出普通人群约20倍^[3,4])，给个人和社会带来巨大影响。

       由于抑郁症状和病因的差别，以及抑郁症患者的负罪感及自杀行为等在动物模型中均无法复制，因此对抑郁症的病因及病理生理还缺乏完全系统的了解。近年来，神经影像的不断发展，特别是磁共振新技术的出现和不断发展，并逐步应用于抑郁症的研究，在抑郁症的诊断、治疗及病理机制研究中取得了一些进展。无论是结构还是功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究，均试图阐明抑郁症患者的脑形态及功能变化，以及这些变化与临床症状、治疗的关系。本文就磁共振结构及功能成像在抑郁症中的研究成果进行综述。

1　磁共振脑结构成像在抑郁症中的应用

1.1　抑郁症患者脑灰质结构的研究

       抑郁症患者的脑灰质结构异常在文献中已有广泛报道，对抑郁症患者脑灰质结构的研究既有用感兴趣的方法也有用基于体素形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)，同时由于患者的异质性，如发病年龄、病程长短、药物治疗等因素的差异，导致研究结果并不一致。即使在最常报道的脑区其研究结果也有差异。例如，对抑郁症海马体积研究的Meta分析^[5]的研究结果表明，由于年龄、性别分布的差异，首次抑郁发作的年龄、发作次数、对药物的反应不同，研究结果亦有差异，经权重平均后显示抑郁症患者左侧海马体积较对侧下降约8%，而右侧海马体积下降约10%，对异质性的原因进行分析后经Meta回归发现抑郁发作次数与右侧海马的体积下降有关。由于以往研究多以慢性患者为主要研究对象，以首发未用药患者作为研究对象的试验极少。四川大学华西医院对首发未用药抑郁症VBM研究发现双侧海马体积均下降^[6]。杏仁核作为情绪调节的核心结构，其在抑郁症中报道的体积结果亦很不一致。在首发抑郁症^[7]及青年女性抑郁症的研究中发现杏仁核体积增加^[8]，而另一篇对未用药女性抑郁症的研究却发现杏仁核体积下降^[9]，Meta分析^[10]的结果提示杏仁核体积在抑郁症患者与正常对照组间无明显差异。采用经颅磁刺激的方法对抑郁症患者进行治疗随访发现治疗1周及4周后，患者的海马及杏仁核的体积明显增加^[11]，提示抑郁症患者的海马及杏仁核的体积随着病情的发展及治疗可产生动态变化。而近期研究^[12]发现有自杀企图的抑郁症患者左侧角回及右侧小脑的灰质体积下降，且左侧角回的灰质体积与贝克绝望量表(beck hopelessness scale)成反相关，与寻求社会支持量表(seeking social support subscale)成正相关，提示下降的左侧角回的灰质体积可能是抑郁症患者自杀的生物学标记。

       抑郁症患者报道体积下降最明显的区域是左前扣带(anterior cingulate cortex，ACC)腹侧胼胝体下方(subgenual ACC，Sg ACC)，主要位于Brodmman 24、25区，在疾病早期及抑郁高风险人群亦发现此区体积下降^{[13,14,15,16]}，在动物模型中发现慢性锂剂治疗具有很强的神经营养作用，可增加前膝下扣带及前额叶的皮质体积^[17,18]。

       目前对脑结构的研究主要集中在对灰质体积进行研究，然而文献研究发现大脑皮层的灰质体积与皮层厚度及表面面积相关，且与表面面积关系更为密切，而这3个形态学参数由不同的遗传因素决定，因此分别对这几个形态学进行研究更有助于发现不同基因所引起的形态学变化。对家族性高风险抑郁人群的研究发现右侧大脑半球外侧面的皮质变薄可增加发生抑郁的风险^[19]。对老年性抑郁的皮层厚度研究发现的结果也不一致，两篇文献^[20,21]发现老年性抑郁的皮层厚度与正常对照相比无明显变化，而另一篇文献^[22]则发现未用药迟发性老年性抑郁的前扣带嘴部、眶额内侧皮质、前额叶背外侧皮质、颞上、中回皮质及后扣带皮质的皮层厚度与正常对照相比变薄，同时发现颞叶内侧、扣带峡部及楔前叶的皮层厚度与记忆功能相关。有作者^[23]对病程相对较长的首发抑郁症患者进行研究，发现颞极、前后扣带的皮层厚度增加，而眶额内侧回的皮层厚度变薄。而笔者前期对首发未治疗成人抑郁症患者的皮层厚度进行研究^[24]则发现右侧大脑半球多个脑区的皮层厚度增加，且发现右侧额中回的皮层厚度与抑郁评分呈负相关。同时，对灰质体积进行研究也发现多个脑区的灰质体积增加。

       综合上述关于脑灰质结构的研究，笔者推测，抑郁症患者灰质体积及皮层厚度的改变是一个动态变化的过程，与正常对照相比，疾病早期灰质体积及皮层厚度的增加是患者对维持自身正常功能的代偿反应，随着病情的加重，病程的延长，机体失代偿，出现灰质体积及皮层厚度的下降，而经过治疗后，某些脑区的灰质体积及皮层厚度将会逐步恢复至正常水平。对抑郁症患者进行长期纵向随访及治疗前后的随访研究有助于进一步观察脑灰质体积及皮质厚度的动态变化过程。

1.2　弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

       由于DTI能从分子水平反映脑组织，特别是白质纤维的生理及病理信息，因而也被广泛应用于抑郁症的研究中。DTI可显示神经纤维结构及走行，并可提供量化的功能参数值，如部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值等。Nobuhara等^[25]发现老年性抑郁症患者额颞叶的FA值明显下降，并且额下回的FA值与抑郁的严重程度相关。另一组较大样本量研究老年性抑郁^[26]的FA值改变发现右侧前扣带、双侧额上回及左侧额中回的FA值下降，而ADC值无明显变化。即使在抑郁缓解期老年性抑郁患者也仍表现出多处脑区的FA值下降，推测这些脑区的FA值下降与抑郁缓解期仍表现出来的认知功能损害相关^[27]。而对青少年抑郁的DTI研究^[28]发现右侧大脑半球连接Sg ACC到杏仁核的FA值下降。抑郁症常发现额叶FA值降低，估计额叶FA值降低与情感淡漠以及快感缺失等临床症状相关。尽管多数研究发现抑郁症患者的额叶白质存在异常，但每篇文献报道的具体脑区并不一致，估计与不同的研究纳入的抑郁症患者的年龄、性别、病程、是否用药、扫描设备及采用的分析方法不同有关。对首发未用药成人抑郁的研究^[29]发现抑郁组左侧内囊前肢、右侧海马旁回、左侧后扣带的FA值下降，进一步分析发现左侧内囊前肢的FA值与抑郁的严重程度相关，此研究结果说明在抑郁症早期就已经存在脑白质微结构的异常。本研究中心前期采用DTI技术，对成人重症抑郁症患者和正常对照者的白质结构进行比较，发现有自杀倾向的重度抑郁症患者从内囊前肢到左内侧额叶皮质、眶额叶及丘脑的投射纤维较没有自杀倾向的抑郁症患者更明显，提示白质微结构的改变，可预测抑郁症患者的自杀行为^[30]。而DTI成像还可用于观察抗抑郁治疗的疗效，Nobuhara^[25]用DTI成像对电休克治疗的抗抑郁效果进行了全程观察。Jorgensen^[11]用经颅磁刺激的方法判断治疗前后大脑DTI的改变，发现治疗一周后海马区的FA值下降。近期发表的研究发现，抑郁症患者额枕下束、钩束及丘脑前辐射的FA值下降，且这些区域的FA值与血清的皮质醇水平呈负相关^[31]。尽管如此，这些研究尚处于起步阶段，如何提高DTI成像的空间分辨率，如何解决纤维束交叉对纤维追踪带来的影响仍是需要克服的问题。

2　功能磁共振成像在抑郁症中的应用研究

2.1　灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)

       PWI是通过特定方法标记血液，并采用快速成像方法(通常使用EPI扫描序列)获得图像的一种成像技术，用以评价组织微循环的灌注情况，即组织的毛细血管床的功能状态。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)是对动脉血做磁标记作为内源性对比剂，对灌注进行定量测量，除了可测量脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)等以外，还可以监测药物或其他治疗性措施对脑血流的影响。ASL的优点是完全无创，可以更精确地评估脑血流，并且可对同一个患者重复使用，但方法较复杂，信噪比较低，易受磁化率伪影影响，因此，ASL技术更适合对患者进行长期追踪研究。

       2006年，Clark等^[32]将该技术首次用于较小样本抑郁症患者的研究中，发现睡眠剥夺后的患者其内额叶的血流灌注增加，左侧扣带回腹侧血流降低，而这一区域血流的降低与患者临床症状的改善密切相关。而对慢性难治性抑郁的研究^[33]发现抑郁组与正常对照组相比双侧前膝下扣带、左侧前额叶背内侧皮质、左前扣带、左侧壳核、苍白球、杏仁核的灌注增加。笔者所在研究中心的研究发现难治、非难治抑郁的灌注成像^[34]亦有差异，非难治性抑郁与对照组相比左前额叶灌注减少而边缘-纹状体区域灌注增加，难治性抑郁灌注减少的区域主要位于双侧额叶、丘脑区，而非难治性抑郁与难治性抑郁相比显示边缘-纹状体区灌注增加。上述研究说明ASL技术可用于对难治非难治患者进行区分，并可用于对抑郁症进行纵向随访研究。目前，该技术的应用尚处于初级阶段，随着该技术的日趋完善，其在抑郁症中将具有更广泛的应用前景。

2.2　磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)

       MRS技术是利用磁共振中的化学位移现象来测定分子组成及空间构型的一种方法，是测定活体内某一特定组织区域化学成分的惟一的无损伤技术。MRS对一些疾病的病理生理变化、早期诊断、预后和疗效的判断都有非常重要的意义，现用于MRS检测的核素有¹H、¹³C、¹⁹F、²³Na、³¹P，随着MRS技术的成熟，现已越来越多地应用于临床特别是中枢神经系统。

       在对抑郁症的研究中，MRS也发现抑郁症患者的多个脑区代谢异常，如Kumar等^[35]发现抑郁症患者左侧前额叶背外侧Cho/Cr、mI/Cr值明显高于对照组，而NAA/Cr比值无统计学意义。而邹可等^[36]采用MRS对难治性抑郁症患者的研究则发现对照组左侧海马NAA/Cr明显高于右侧(P<0.005)，患者组双侧海马NAA/Cr的差异无统计学意义。对抑郁症患者MRS研究发现在前额叶背内侧、背外侧和枕叶皮质^[37,38]区域的γ氨基丁酸(GABA)减少，由于GABA主要位于GABA胺能神经元内，所以前额叶背前外侧减少的GABA与在此区发现的GABA胺能神经元数目减少相一致^[39]。Schur^[40]发现与正常对照相比，处于发作期的抑郁症患者GABA减少，而处于缓解期的抑郁症患者GABA水平无明显差异。抑郁症患者中还发现前额叶背内侧、背前外侧及腹内侧的谷氨酸(Glu)和谷氨酰氨(Gln)峰下降，此结果与尸检发现的相同区域的细胞内谷氨酸和谷氨酰氨减少一致^[38]。用波谱进行定量的研究是目前的研究热点，传统的MRS研究均基于对某一代谢产物与其他代谢产物的比值进行研究。这样的结果不客观且易受到生理、病理等因素的干扰。目前LC-model是比较常用的定量分析代谢产物的软件，但其价格较昂贵，且其定量的准确性依赖于基础集(其生成非常麻烦)，限制了其广泛应用。

2.3　血氧水平依赖的脑功能成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI)

       磁共振功能成像是通过刺激特定感官，引起大脑皮层相应部位的神经活动(功能区激活)，并通过磁共振图像来显示的一种研究方法。作为一种无创的可在活体进行研究的方法，磁共振BOLD成像在抑郁症中也得到了广泛应用。静息态是指受试者安静地躺在扫描仪中，不给受试者任何特别的任务，受试者也不用做任何反应，主要反映受试者大脑的自发活动状态。

       局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法假设脑功能区域在特定条件下体素有更多的时间一致性，通过计算脑功能区每个体素与周围体素在时间序列上的一致性，算出该体素的肯德尔和谐系数，即为该体素的Reho值，患者脑功能区Reho值发生增高或减低常提示脑功能区神经元活动异常。谢生辉等^[41]使用ReHo方法对首发抑郁症进行研究发现与正常对照组比较，首发抑郁症患者组既存在ReHo显著高于正常对照组的脑区，亦存在ReHo显著减低的脑区。低频振幅(amplitude of low frequence fluctuation，ALFF)通过对fMRI数据进行傅立叶转换及统计运算，能够计算出大脑每个体素的低频振荡幅度，可从能量角度反映每个体素在静息状态下自发活动水平。运用ALFF方法对首发抑郁症进行分析发现抑郁症组同时存在ALFF值显著升高及减低的脑区^[42]。静息态功能连接从一定程度上反映结构连接，静息态功能连接的分析方法在抑郁症等精神疾病中也得到了广泛应用。近期发表的一项前瞻性研究^[43]发现右侧颞前上皮质与膝下扣带回皮层及邻近隔区、右侧腹核、屏状核、右侧颞顶联合的功能连接增加可预测抑郁症的复发风险。

       Fitzgerald等^[44]分别从静息态、情绪刺激及对治疗的反应(包括药物治疗、电休克治疗、心理治疗以及经颅磁刺激)几个方面进行了Meta分析，在采用静息态功能成像的研究中，抑郁症患者与正常对照相比激活下降的脑区包括前膝下扣带、后扣带、双侧额中回、岛叶和左侧颞上回，过度激活的脑区则主要位于脑深部结构以及皮层下区域。在针对治疗反应的研究中，治疗后脑功能激活增加的区域位于壳核和皮质区，激活下降的区域主要位于脑深部结构、前扣带、膝下扣带、前额内下皮质和左侧额上回。在部分采用情绪图片作为任务刺激的研究中，抑郁症患者在高兴刺激、悲伤或负性刺激时与正常人相比亦发现多个不同脑区的激活增加或下降。从Meta分析可以看出，fMRI可对抑郁症的诊断、治疗及预后的判断提供很大的帮助。

       综上所述，磁共振多项无创新技术的发展，使我们能够从结构、功能及代谢各个方面对抑郁症进行广泛而深入的研究。这些技术对抑郁症的诊断、治疗前评估和疗效评价将起到重要的作用。虽然这些技术尚有不足之处，联合应用多种成像方法(多模态成像)能扬长避短，提供更多的生理及病理状态下的大脑结构、功能及代谢信息^[45]。尽管对抑郁症患者进行多模态成像研究并不少见，但不同模态的研究结果尚难互相映证，解释起来相对困难，因此，关于多模态研究结果的文章极少。笔者相信，通过对这些技术的不断完善及计算机技术的不断发展，采用多模态、大样本、多中心及纵向随访研究，将有助于进一步了解抑郁症的发病机制及随病情变化的病理生理改变。