经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是1995年由Barker等首先创立的一种无创、安全的治疗方法，将通电线圈置于头部表面，通过调制大脑皮层神经元的膜电位来影响和改变大脑功能^[1,2]。根据刺激脉冲不同，TMS可分为单脉冲、双脉冲以及重复性TMS (rTMS)三种模式。rTMS又有高频(≥5 Hz)兴奋和低频(≤1 Hz)抑制的作用^[2]。近年来，TMS得到了广泛的应用，如对抑郁症^[3]、精神分裂症^[4]、帕金森^[5,6]等精神与神经性疾病的治疗；同时在神经康复学等领域也有很好的疗效，如脑卒中后运动功能障碍^[7]、脑卒中后失语^[8,9]等康复治疗。而TMS线圈定位的准确性是其疗效的关键。目前，临床上有多种线圈定位方法，如脑电国际标准导联10~20系统定位方法^[10,11]，该方法操作虽简单，但这种方法是从解剖学上大致上确定刺激点的定位，无法考虑个体结构和功能区的不一致性，误差较大。随着技术的发展，神经导航系统与TMS结合，提高了TMS线圈定位的准确性^[12]，但在实际应用中，由于导航系统成本高，限制了其在临床的推广。针对现有技术的局限，本文提出一种基于磁共振脑功能和脑结构成像^[13]的TMS线圈定位方法，该方法无需整合导航定位系统，便可实现较精确定位。笔者以rTMS对中风后失语者的康复治疗为例，线圈定位目标为病灶周围的言语功能区。同时以4例正常对照验证该方法的可重复性。

1　材料与方法

1.1　实验对象

       1例女性患者，39岁，右利手，2015年8月被送至上海市复旦大学附属华山医院，MRI显示左侧大脑中动脉急性脑梗死(图1)致失语，经诊断为传导性失语，无其他精神类疾病。失语后便进行言语康复训练，前2个月言语功能进步明显，4个月后达到失语慢性期，单纯的言语康复训练效果不佳，于是康复医生计划运用高频(5 Hz)兴奋左侧病灶周围言语区进行治疗^[14]，而rTMS治疗需先确定刺激点，首先由相应fMRI言语任务确定左侧病灶周围言语区，再由医师根据解剖知识和功能激活区确定具体的刺激点，最后确定该刺激点在个体头部的相应位置。4例正常对照(平均年龄23.3，2男、2女)，右利手。该实验经医院伦理委员会批准(批件号：(2015)临审第(259)号)，且被试签署了知情同意书。

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图1  被试左半球损伤后结构图
Fig. 1  Structural images of the left hemisphere lesions for the case.

1.2　言语任务设计

       MRI扫描时共进行两个言语任务(均为经典block设计；图2)：

       (1)词语复述任务，材料选自Western Aphasia Battery和Boston Diagnostic Aphasia Examination中复述部分的30个词语或短语，任务中要求被试自然地闭上眼睛，认真听词。被试每听到一个词后要求复述一遍，程序如下：先是20 s的十字注视点，随后5个实验组块和5个控制组块交替进行。对于实验组块，每个block伪随机出现6个词语，每个词从听到复述为5 s，每个block共30 s。对于控制组块，每个block为20 s的静息。(2)图片命名任务参考Martin等^[15]的方法，图片选自S&V图片库中的54幅高频图片^[16]。程序如下：先是20 s的十字注视点，随后9个实验组块和9个控制组块交替进行。对于实验组块，每个block伪随机出现6幅图片，每幅图片呈现4 s，其后为1 s的十字注视点，每个block共30 s。要求被试每看到一幅图片时，就对图片内容进行命名。对于控制组块，每个block为20 s的黑色十字注视点，被试只需看着注视点，不用说话。

       实验前对被试进行任务练习，实验中有录音，实验后查听被试任务完成情况。

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图2  言语任务示意图
Fig. 2  Schematic diagram of the speech-language tasks.

1.3　磁共振扫描参数

       采用3.0 T Trio Tim (Siemens，German) MRI扫描仪，头颅12通道线圈。T1高分辨结构像采集使用T1WI (TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反转角7°，体素大小(voxel size) 1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm (推荐使用1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm)，矩阵256×256，FOV 256 mm×256 mm，层数192层，层厚1 mm。功能MRI扫描采用梯度-平面回波T2^*WI (TR 2000 ms，TE 30 ms，反转角90°，矩阵64×64，FOV 220 mm×220 mm，层数33层，层厚3.5 mm)。

1.4　fMRI数据分析

       使用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/)(基于Matlab的一个软件程序包)进行数据后处理。首先去除每次扫描的前10个时间点，以保证图像采集于稳定的磁场状态。然后时间校正；头动校正，通常以扫描的第一帧图像作为参考；平滑，平滑核取(6、6、6)。经过头动分析后，该被试平动不超过0.5 mm，转动不超过0.5°，可用于进一步的统计分析。在specify 1st-level，相应言语任务的实验组块减去控制组块，得到该被试自身个体空间的大脑激活图(图3)。

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图3  词语复述任务和图片命名任务中实验组块对比控制组块脑激活图(P<0.001，Cluster>20)。L：左半球
Fig. 3  Brain activation images associated with experimental condition>control condition for Phrase repetition task and Picture naming task (P<0.001, Cluster>20). L: Left hemisphere.

1.5　由MRIcron软件构建3D结构像

       笔者在MRIcron (http://www.nitrc.org/projects/mricron/)中加入NIfTI格式的T1结构像以及言语任务统计参数图，构建个体空间的大脑3D激活图，该3D激活图与真实脑空间图等大。

2　结果

2.1　失语患者功能MRI结果

       图3为失语患者复述任务和命名任务的大脑激活图(P<0.001，Cluster>20)，发现两个任务在左半球病灶周围的激活相似，均有额下回、额中回、中央前回和颞上回等，可见任务成功地激活了言语功能区。医生根据解剖知识以及功能激活图确定rTMS刺激点，如言语任务关键脑区左侧额下回。该被试言语区受损致失语，rTMS定位目标为病灶周围的有效言语功能区。

2.2　确定rTMS刺激部位在头皮的对应点

       以失语患者执行复述任务为例，由MRIcron构建个体空间的大脑3D激活图，根据病灶周围的激活脑区，由医生确定rTMS刺激部位(如言语任务关键脑区左侧额下回)，并标记该点的坐标，记为点E (59、140、149)(图4)；另外在头皮标记一个易于识别的参照点记为点F(20、125、106)(图5)。接下来就是确定rTMS刺激部位在头皮的对应点，如图6A在皮肤表面找到点F；由点F出发，竖直向上移动ΔZ=149 mm-106 mm=43 mm至点F1 (图6B)；再由点F1水平向左移动ΔY=140 mm-125 mm=15 mm至点E1 (图6C)。由于是在立体空间，而人脸侧面非平面，则需再将E1沿X轴投射到头皮；则投射到头皮的E1点即为点E在皮肤表面的对应位置(图6D)。

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图4  rTMS刺激部位的确定，并标记该点的坐标，记为点E (59, 140, 149)。XYZ坐标系。
Fig. 4  To mark the coordinate of rTMS stimulation site, E (59, 140, 149). XYZ coordinates.

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图5  在皮肤表面标记一个点并记下坐标，记为点F (20, 125, 106)。XYZ坐标系。
Fig. 5  To mark another coordinate of the landmark on the skin’s surface, F (20, 125, 106). XYZ coordinates.

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图6  确定TMS刺激点E在皮肤表面的对应位置E1。XYZ坐标系
图7  参照点准确性的验证
图8  确定TMS刺激点E在皮肤表面的对应位置E1。XYZ坐标系。
Fig. 6  To determine TMS stimulation site on the skin’s surface. XYZ coordinates.
Fig. 7  To verify the accuracy of reference point.
Fig. 8  To determine TMS stimulation site on the skin’s surface. XYZ coordinates.

2.3　正常对照验证该方法的可重复性

2.3.1　参照点准确性的验证

       参照点的选取应当易于识别，如外眼角、耳珠等。此处选取耳与皮肤表面交汇处为参照点，即图5中F点。此参照点无论是在脑图像还是实际头皮上都易于识别。为了进一步验证脑图像上的参照点可对应于实际头皮上的点，利用4名正常对照进行验证。步骤：首先在被试头部找到耳与皮肤表面交汇点，并贴上标记物(本研究采用经水泡过的红豆)(图7A)；随后采集两次T1结构像并分别构建脑图像，一次是贴有标记物如图7B，一次无标记物如图7C。从图7可见脑图像上的参照点可对应于实际头皮上的点，4名正常对照结果一致。

2.3.2　验证该方法的可重复性

       为了进一步验证该方法的可重复性，对4名正常对照逐一验证，正常对照所有实验步骤同失语患者。结果4名被试者均实现脑功能区的定位，经过临床医师的辨认，均位于语言区，图8为其中一位被试的结果图。

3　讨论

       TMS在实际应用中，其线圈对于目标区定位的准确性是TMS疗效关键。在没有导航系统的情况下，TMS治疗时康复医生只能依据经验估计患者语言区的解剖位置进行定位治疗，其治疗效果往往不稳定，对有些患者有效而对有些患者无效。而对于失语患者其核心功能区受损，TMS治疗只有针对尚有功能的语言区才有效，故准确定位病灶周围的语言功能区显得尤为重要。在本研究中以rTMS对中风后失语者的康复治疗为例，结合磁共振脑功能和脑结构成像对失语患者病灶周围的言语功能区进行定位，从而介绍这种无导航系统的TMS线圈定位方法。

       针对需进行TMS治疗的患者，首先采集其高分辨T1结构像和言语任务功能MRI图像，由医生根据解剖知识及病灶周围的功能激活区，确定rTMS刺激部位(如言语任务关键脑区左侧额下回)，如图6中，由该方法在个体头皮标记的E1点，即为rTMS线圈刺激区。

       笔者介绍的定位TMS刺激点的方法，准确度高，操作简单，具有以下优点：(1)结合功能MRI针对的是特定的脑功能区，TMS刺激点实质上也是对于特定脑功能区才有效。对于传统的脑电国际标准导联10~20系统定位方法^[10,11]，如左半球Broca区定位是中线额FZ与左中颞T3连线交于中线中央CZ与左前额F7连线，两连线交点即为左侧Broca区^[17]，该方法操作虽简便，但是由于不同的人脑大小不一，这种方法确定TMS刺激点的误差往往较大^[18]。(2)本研究的方法可以和导航经颅磁刺激相媲美。目前国际上较先进的是导航经颅磁刺激，如配有神经导航系统的TMS结合MRI采集的T1高分辨结构像定位^[18]，可以精确地定位于相应脑解剖位置，但此忽略了脑解剖位置与脑功能区并不完全对应。为了准确地定位于脑功能区，配有神经导航系统的TMS结合MRI除了采集T1结构像外，需要再采集特定任务的功能MRI数据，对数据进行处理，得到脑激活区后，确定TMS刺激靶点，最后由导航系统指导线圈定位，这样由导航定位的特定脑功能区精确度高^[18,19,20]。但由于导航成本高，限制了其在临床的推广，笔者提出的TMS线圈定位方法，同导航经颅磁刺激一样，要采集T1结构像和特定任务的功能MRI数据，数据处理后确定TMS刺激靶点和参照点，便可进行定位。

       本研究的这种定位方法可以灵活运用，并不局限于对左侧额下回言语功能区的定位，根据特定任务，无需配备导航系统，即可实现较精确定位，为TMS线圈定位于脑功能区提供了新的方法。在使用的过程也会受到一定的限制，首先需要被试能够进行磁共振扫描，并能够完成相应的功能任务，其次被试在磁共振功能和结构扫描中要保持头不动，头动可能会对功能区定位的准确性产生影响。

       关于该方法有效性的验证，笔者首先验证了参照点的准确性，以及利用正常人验证了语言区定位的准确性和可重复性。接下来的工作是将该方法与传统的定位帽相比较，在实际应用中进一步验证该方法定位的准确性和有效性。需要长时间的跟踪和随访，对比观察一批使用该方法和不使用该方法指导TMS线圈定位治疗失语患者疗效的差异，这部分工作正在进行中。此外本研究的方法可以和导航经颅磁刺激系统直接对比验证，但由于条件的限制，暂时还没法将本研究的定位结果同导航定位结果相比较。