宫颈癌是最常见的一种妇科恶性肿瘤，人乳头瘤病毒感染，多个性伴侣、吸烟、性生活过早、性传播和免疫抑制等因素均可能导致宫颈癌的发生。宫颈癌如何早期诊断和全面精准诊断成为临床医学研究热点^[1]。目前，宫颈癌MRI检查逐渐从单纯解剖形态学成像向多模态定量精准功能成像过渡。基于宫颈癌属细胞繁殖旺盛和高度血管依赖性肿瘤，本研究通过对宫颈癌行表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)和MR动态增强定量参数进行评估，旨在探讨上述相关参数在宫颈癌诊断中的临床价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       收集2014年6月至2015年12月来我院行MRI检查并经病理确诊为宫颈癌(均为鳞状细胞癌)的患者100例和20例健康志愿者相关资料。其中宫颈癌患者年龄介于26~88岁，就诊前均未进行任何肿瘤相关治疗。健康志愿者年龄介于30~45岁。本研究已获得机构伦理委员会的批准，所有受检者在接受检查前均签署了知情同意书。

1.2　检查方法

       采用GE公司1.5 T Signa HDi MR扫描仪和体线圈扫描。检查前患者适当充盈膀胱，并向患者详细介绍检查过程及可能出现的不适情况，避免患者因紧张产生体位变化引起的图像伪影。扫描序列包括常规MR横断面T1WI、T2WI及T2WI压脂像，其中T2WI包括常规FOV(28 cm×28 cm)及小FOV(10 cm×16 cm)，矢状面和冠状面T2WI；后行平面回波-扩散加权成像序列(EPI-DWI)，b值分别取0、800 s/mm²；最后行MR动态增强扫描，先采用FA序列行蒙片扫描，再行动态增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)，先扫描10个时相，立即团注对比剂，同时连续扫描26个时相。

1.3　图像处理

       (1)ADC值测量：把b值为800 s/mm²扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)序列上的图像输入GE后处理工作站后利用Functool软件进行处理，从而得到ADC图。对宫颈癌肿组ADC图上最大层面病灶低信号区和健康组宫颈随意3处测量ADC值，随后取3次测量的平均值；宫颈癌肿选取面积约25 mm²；健康组选取面积须大于10 mm²。(2)将采集到的动态增强扫描图像输入后处理工作站，通过血液双室模型(Tofts模型)软件，选取宫颈癌组病灶强化显著区和健康组宫颈壁为感兴趣区，癌肿组感兴趣区选择病灶最大层面且强化最显著区域，尽量避开液化、坏死区，作时间-信号曲线，并对曲线进行分析计算，由软件直接得出血流动力学参数：K^trans[对比剂从血管内扩散到血管外细胞外间隙过程(extravascular extracellular space，EES)]：转运系数；Kep (对比剂从EES返回血管内的过程)：速率常数；Ve (对比剂在EES占有的百分比)：容积分数。健康组感兴趣区的选取必须避开低信号的宫颈纤维基质和高信号的表面黏液。所有图像由3名放射科主治(有10年以上工作经验)医师盲法阅片诊断，部分意见不一致时讨论达成一致。

1.4　统计方法

       采用SPSS 19.0统计软件进行分析。对宫颈癌组与健康组的各参数分析采用独立样本比较t检验；宫颈癌组和健康组ADCmean与K^trans、Kep、Ve的比较采用直线回归分析；以ADCmean与K^trans、Kep、Ve诊断宫颈癌的敏感性和特异性为研究对象，绘制ROC曲线来确定单独使用对宫颈癌的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　宫颈癌组与健康组ADCmean与Ktrans、Kep、Ve两样本比较(表1)

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表1  宫颈癌组与健康组ADCmean与K^trans、Kep、Ve比较(t检验)
Tab. 1  Comparison ADCmean with K^trans, Kep, Ve of the tumor group and the healthy group (t test)

2.2　宫颈癌组ADC图和ADCmean、Ktrans、Kep值(图1)

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图1  55岁，宫颈癌。A：ADC图，ADCmean=0.608×10^-3 mm²/s；B：K^trans图，K^trans=(2.33±7.68)/min；C：Kep图，Kep=(3.29±7.13)/min；D：Ve图，Ve=0.71±0.01
图2  33岁，健康志愿者。A：ADC图，ADCmean=1.5×10^-3 mm²/s；B：K^trans图，K^trans=(0.5414±0.9378)/min；C：Kep图，Kep=(1.1300±7.3300)/min；D：Ve图，Ve=0.4791±0.1279
Fig. 1  Fifty-five years old, cervix cancer. A: ADCmean=0.608×10^-3 mm²/s; B: K^trans=(2.33±7.68)/min; C: Kep=(3.29±7.13)/min; D: Ve=0.71±0.01.
Fig. 2  Thirty-three years old, healthy volunteers. A: ADCmean=1.5×10^-3 mm²/s; B: K^trans=(0.5414±0.9378)/min; C: Kep=(1.1300±7.3300)/min; D: Ve=0.4791±0.1279.

2.3　健康组ADC图和ADCmean、Ktrans、Kep、Ve值(图2)

2.4　宫颈癌组和健康组ADCmean与Ktrans、Kep、Ve的比较

       宫颈癌组和健康组ADCmean与K^trans、Kep、Ve的比较采用直线回归分析，结果见表2。

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表2  宫颈癌组和健康组ADCmean、K^trans、Kep、Ve的比较
Tab. 2  Comparison ADCmean with K^trans, Kep, Ve of the tumor group and the healthy group

2.5　ADCmean与Ktrans、Kep、Ve诊断宫颈癌敏感性和特异性的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)分析

       ADCmean与K^trans、Kep、Ve诊断宫颈癌敏感性和特异性的ROC曲线分析，计算线下面积见图3。当阈值为-0.6时，ADCmean、K^trans和Kep敏感度和特异度分别为：98%和100%，98%和75%，100%和90%。

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图3  ADCmean与K^trans、Kep、Ve诊断宫颈癌敏感性和特异性的ROC曲线分析
Fig. 3  ROC curve analysis of ADCmean and K^trans, Kep, Ve for sensitivity and specificity of cervical cancer.

3　讨论

3.1　定量MR动态增强评估宫颈癌的组织学基础及其价值

       传统宫颈癌MRI检查是通过动态增强的定性分析和半定量分析的时间信号曲线来间接判断病变性质。如定性分析是根据曲线的类型判断对比剂进入感兴趣组织和病变组织的流入速度及廓清时间；而半定量分析是根据曲线计算出正常组织或病变区的半定量参数，如初始强化时间、初始上升斜率、最大强化率、达峰时间、平均通过时间等，不采用任何药代动力学模型。由于半定量分析扫描时间分辨率低，因此不能准确反映MRI对比剂引起的组织病理生理变化。目前定量分析是子宫附件中比较成熟和重要的检查方法，不仅可以了解病变的形态特征及侵犯范围，而且还能通过获取动脉输入函数(arterial input function，AIF)，应用不同的药代动力学血液双室模型揭示病灶的血流动力学特点，反映组织血流灌注和微血管通透性的绝对值，如血管中的小分子对比剂以浓度Cp(对比剂在正常血管中的浓度随时间变化曲线)流入成像体素，并且以速度K^trans向EES渗透；同时EES内的小分子对比剂也会以速度Kep被血管收集并流出体素，并由公式计算出Ve值，即Ve=K^trans/Kep^[2,3,4,5]。由于计算时纳入AIF和组织中对比剂浓度因素，因此反映的血流灌注及微血管渗透性更准确，更利于提高对肿瘤的早期诊断和鉴别诊断的准确性，还可以通过定量分析平台联合多中心对某种疾病开展大数据临床对照研究^[6]。

       肿瘤新生微血管特点：(1)基底膜不完整，内皮细胞间隙增宽，裂隙性血管网尚无舒缩功能，导致肿瘤微血管通透性增加；(2)肿瘤血管数量巨大，微循环血容量增强，流速加快。由于宫颈癌符合上述肿瘤微循环病理生理状态，因此肿瘤区域内的微循环灌注相关参数，如K^trans(K^trans与血流速度、血管通透性、血管床面积等因素有关)、Kep(代表组织中对比剂静脉洗脱的速度，是反映肿瘤血管通透性和肿瘤血管密度最有效的指标)较正常组织高，可直接反映微循环在空间和时间上的不均衡。而且肿瘤组织分化程度越差，组织细胞的异型性越大，细胞增殖就越快，新生微血管越多，组织灌注及毛细血管通透性则升高，K^trans和Kep值越大^[7]。朱志军等^[8]通过动态增强MRI微血管通透性参数与II期宫颈癌复发的相关性研究显示：复发宫颈癌的K^trans显著升高，有较高的诊断效能。本研究采用血液双室模型，K^trans检测结果：病例组均值要高于正常组，差别有统计学意义(t=10.023，P<0.001)；Kep检测结果：病例组均值要高于正常组，差别有统计学意义(t=11.501，P<0.001)。定量MRI动态增强在一定程度上可以提高传统MRI对宫颈癌检出敏感度。

3.2　ADC评估宫颈癌组织学基础及其价值

       DWI是目前唯一一种反映活体组织中水分子微观运动的成像方法，而测量得到的ADC值能定量反映水分子的扩散特性，其大小取决于成像物质及其分子的空间分布。ADC值减低，则说明细胞外水扩散受限明显。由于宫颈癌肿瘤细胞繁殖旺盛，瘤细胞分布密集，细胞核大，胞浆少，核浆比值增大，细胞外容积减小，导致水分子运动受限，DWI呈较高信号，ADC图上呈低信号，ADC值减小。由于高b值能够提高病变组织与周围正常组织之间的信号差异，因此在图像后处理中宜选用较高b值的ADC值，从而提高病变检出的敏感度和特异度。本组研究采用b值分别为0、800 s/mm²，在b值为800 s/mm²上通过后处理软件获取ADC图，测出ADC值，采用这两组b值既能提高DWI敏感性，又能有效克服灌注和T2穿透效应的影响，又使得被测组织的ADC值更接近组织真实的扩散系数D值，更具有精确性^[9,10]。本研究ADC值检测宫颈癌组ADCmean最高为1.09×10^-3mm²/s，最低为0.581×10^-3 mm²/s，总均值为(0.8575±0.1619)×10^-3 mm²/s；健康组ADCmean最高为(1.89×10^-3) mm²/s，最低为(1.10×10^-3) mm²/s，总均值为(1.3515±0.1580)×10^-3 mm²/s。宫颈癌组与健康组ADCmeant=-12.503，P<0.001。有学者^[11,12]对宫颈腺癌和宫颈鳞癌病灶测的ADCmean值进行组织学分类比较研究，结果腺癌与鳞癌ADCmean值有统计学意义(P<0.005)。

3.3　ADCmean和Ktrans、Kep联合应用的诊断效能

       传统肿瘤形态学成像具有很大的局限性，无法准确判断早期肿瘤是否存在，治疗中出现的未知活性肿块和测量的重复性差。在宫颈癌MRI分期及随访指南中，除常规MRI外，权威机构推荐使用扩散加权成像和动态增强扫描^[13]。在宫颈癌影像诊断中ADC值应用价值得到肯定，而ADC值联合定量动态增强参数却少见报道。本研究宫颈癌组和健康组ADCmean和K^trans、Kep的直线回归分析，ADCmean与K^trans比较，F=11.593，P=0.001；ADCmean与Kep比较，F=9.807，P=0.002；K^trans与Kep比较，F=152.727，P=0.000；上述分析均有统计学意义，显示ADCmean和K^trans、Kep联合应用对宫颈癌影像学诊断有较强相关性。ROC曲线进一步分析ADCmean和K^trans、Kep联合应用诊断宫颈癌效能，当阈值假设为-0.6时，ADCmean、K^trans和Kep敏感度和特异度分别为：98%和100%，98%和75%，100%和90%，表明联合应用要优于单独使用，两种技术可以发挥各自优势，提高肿瘤的诊断准确率。

3.4　本研究的局限性和展望

       第一，本研究缺乏手术后大切片的病理标本，多数病例由穿刺活检的病理结果与手术后大切片的病理结果难以一致和全面；第二，本研究仅对宫颈鳞癌探讨，尚未对不同病理类型癌肿(如腺癌)进行研究；第三，尚未对放化治疗后患者的预后进行系统追踪和观察；第四，定量MRI动态增强扫描受到诸多因素影响(包括个体血流、对比剂和注射方案选择、T1计算、AIF、不同模型、不同组织脏器、机型不一和参数变化等)，因此多中心研究受到限制，数据采集和诊断标准难以统一。另外本研究为回顾性研究，其结论具有一定的偏倚。本研究将进一步改善成像环节中存在的不足，并进行系统的临床研究以及开展多中心研究，使定量磁共振动态增强成像技术真正成为临床肿瘤学稳定、可靠的评估方法。

       总之，通过本研究大样本数据显示，ADCmean和K^trans、Kep等参数可作为宫颈癌影像学诊断可靠标记物，联合应用能够相互补充，提高宫颈癌正确诊断率。MRI功能成像中生物定量标记在肿瘤影像学诊断中具有重要临床实用价值。