海洛因成瘾是以戒断-复吸为特征的慢性、复发性功能脑病^[1]。目前，海洛因成瘾机制仍不清楚。越来越多的共识认为基于大型脑网络的研究更有助于明确局部神经活动的本质，从大型脑网络层次研究成瘾已成为新的思路^[2]。在脑网络中，由双侧岛叶和背侧前扣带为核心脑区组成的突显性网络（salience network，SN）对内感受、外部刺激起着重要的作用，在与自我监测（如默认网络）和任务激活（如执行控制网络）间起到调控作用^[3]。因此，大脑突显性网络可能参与了物质成瘾的病理机制，然而，目前国内外对海洛因成瘾者脑突显性网络变化特性的研究很少。独立成分分析（independent component analysis，ICA）是由盲源分离技术衍生而来的一种完全依靠数据信号处理的方法，能对混合信号进行时间与空间的分解，同一时间序列具有较高相似程度的体素构成一个网络，从而确定脑区间每个独立空间成分可以看作一个功能网络^[4,5]，在静息态脑功能研究中已被广泛应用^[6,7,8]。本研究针对未经治疗的海洛因成瘾者静息状态下探讨其脑突显性网络的异常模式，为成瘾机制提供进一步的神经影像依据。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       招募2009年10月至2010年6月就诊于第四军医大学唐都医院（以下简称"唐都医院"）戒毒门诊的27例海洛因成瘾者，所有受试者均经生理脱毒，未接受任何药物治疗。受试者均符合DSM-IV物质成瘾诊断标准，除海洛因外无其他成瘾史，无头颅外伤，无患有神经系统疾病，无患有严重心、肝、肾功能等疾病，无磁共振禁忌证。唐都医院社区内招募年龄、性别、受教育程度等与海洛因成瘾组匹配的39名健康志愿者作为对照组。

       本研究经唐都医院伦理委员会批准。事先告知受试者研究内容、检查注意事项，自愿签署知情同意书。

1.2　数据采集

       研究采用GE Signa 3.0 T磁共振扫描设备、8通道头部线圈进行数据采集。静息态功能序列扫描前告知受试者注视反光镜中黑色背景中的白色"+"，保持安静、放松，不思考特殊的事物，并确保头部严格制动。

       对受试者依次采集头颅定位像、T2WI解剖像、模拟扫描、静息功能像、全脑3D像。参数如下：（1）利用SE序列采集T2WI解剖像判断颅内病变，参数为：TR=5100 ms，TE=127.2 ms，层厚＝5 mm，层间距＝0.5 mm ，FOV=220 mm×220 mm，matrix=256×256，NEX=1，共21幅图像。（2）利用T2^*加权单次激发梯度回波序列进行模拟扫描以及采集静息态功能成像用于功能分析，参数为：TR=2000 ms，TE=30 ms，FA=90° ，层厚＝4 mm，层间距＝0 mm，层数＝32，FOV= 256 mm×256 mm，matrix=64×64，NEX=1，共150个全脑图像。正式数据采集前先进行模拟扫描，模拟扫描主要目的是让受试者适应磁共振环境，扫描时间为1 min，静息态数据采集时间为5 min。（3）利用快速扰相稳态梯度回波序列采集3D T1WI高分辨率结构像用于图像配准，参数为：TR=7.8 ms，TE=3.0 ms，FA=20° ，反转时间= 450 ms，层厚＝1 mm，层数＝166，层间距＝0 mm，FOV=256 mm×256 mm，matrix=256×256，NEX=1，共166幅图像。由两名影像主治医师对所有受试者的常规颅脑T2WI扫描图像进行审阅，排除脑结构异常者。

1.3　数据分析

1.3.1　预处理

       基于MATLAB 8.1（www.mathworks.com）平台，利用DPARSFA 2.3（www.restfmri.net）软件对影像数据进行预处理，包括时间校正，头动校正，结构-功能图像对齐，空间标准化，以6 mm的高斯核进行平滑。海洛因成瘾组1名受试者因头动大于1.5 mm被排除，剩下26名受试者进入研究。

1.3.2　SN的确定

       为了确定SN，使用GIFT 4.0(group ICA of fMRI toolbox)软件对两组经过平滑后的数据分别进行独立成分分析，两组分开提取旨在避免混合每组特殊静息态的网络模式。具体步骤包括：设置成分数为20，采用两步主成分分析方法降维，FastICA算法获取各自独立成分数，为了避免样本顺序及随机性对ICA结果的影响，使用RandInit和Bootstrap两种方式重复运算50次^[9]。根据数据的成分及降维结果重建出被试各个独立成分的时间序列和空间分布。对每个成分的体素强度进行Z转化。最终确定突显性网络，主要包括双侧岛叶和背侧前扣带。

1.4　统计分析

       对两组人口学数据进行两样本t检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。对每组影像学数据提取的SN进行单样本t检验，设定单体素P值为0.001，根据Alphasim校正设置体素阈值，得到每组SN脑区；以两组SN做并集为模板，进行两组的两样本t检验，设定P值为0.001，根据Alphasim校正设置体素阈值，得到两组SN差异结果。海洛因成瘾组差异脑区的功能连接度与海洛因食用量进行相关性分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　人口学特征

       海洛因成瘾组和健康对照组除在海洛因吸食情况外，在年龄、教育程度、吸烟情况等人口学特征上差异无统计学意义（表1）。

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表1  海洛因成瘾组与健康对照组人口学比较
Tab.1  A demographic comparison between Heroin Group and HC Group

2.2　组内影像学

       对健康对照组的SN进行单样本t检验，单体素P<0.001，经Alphasim校正，体素阈值大于64。健康对照组静息态下大脑SN包括左侧岛叶、眶额下回、颞上回，右侧岛叶、眶额下回，背侧前扣带，双侧辅助运动区（表2，图1）。

       对海洛因成瘾组的SN进行单样本t检验，单体素P<0.001，经Alphasim校正，体素阈值大于64。海洛因组静息态下大脑SN包括左侧岛叶、眶额下回、颞上回，右侧岛叶、额下回，背侧前扣带，双侧辅助运动区（表3，图2）。

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图1  健康对照组大脑突显性网络脑区。单样本t检验，单体素P<0.001，经Alphasim校正，体素值>64
图2  海洛因成瘾组大脑突显性网络脑区。单样本t检验，单体素P<0.001，经Alphasim校正，体素值>64
Fig. 1  The brain regions of salience network in HC group. One sample t-test, P value for single voxel<0.001, Alphasim correction corrected, voxels> 64.
Fig. 2  The brain area of salience network in Heroin group. One sample t-test, P value for single voxel<0.001, Alphasim correction corrected, voxels> 64.

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表2  健康对照组大脑突显性网络脑区
Tab.2  the brain area of salience network in HC Group

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表3  海洛因成瘾组大脑突显性网络脑区
Tab.3  The brain area of salience network in Heroin Group

2.3　组间影像学

       以两组SN并集为模板，进行两组的两样本t检验，单体素P<0.001，经Alphasim校正，体素值>32。与正常组相比，海洛因成瘾组大脑左侧岛叶(X=-30，Y=18，Z=3)功能连接强度显著增强，t=6.05，体素值为106，如图3所示。

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图3  与健康对照组相比，海洛因成瘾组在左侧岛叶功能连接强度显著性增强。两样本t检验，P<0.001，Alphasim校正后，P<0.01，体素值>32
Fig. 3  In comparison with the HC group, the activation intensity of the left insular was significantly enhanced in the Heroin group. Two sample t-test, P <0.001, After Alphasim correction, P<0.01, voxels> 64.

2.4　相关分析

       对两组左侧岛叶（X=-30，Y=18，Z=3）为中心，以半径6 mm为半径作球形感兴趣区，提取功能连接信号强度^[10]，并与海洛因食用量作相关性分析。结果发现，左侧岛叶的功能连接强度与海洛因食用量成正相关(P=0.02 ，r=0.46)(图4)。

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图4  左侧岛叶的功能连接强度与海洛因食用量成正相关
Fig. 4  The activation intensity of the left insular was positively correlated with total heroin in Heroin group.

3　讨论

       本研究探讨了海洛因成瘾者静息状态下脑突显性网络的功能特征，结果表明，海洛因成瘾者大脑突显性网络功能异常增强，主要表现为左侧岛叶功能连接显著性增强，且与海洛因食用量呈正相关。

       突显性网络主要由背侧前扣带和岛叶组成，负责对自身机体内脏或外界的感受、知觉输入信息进行整合，对其冲突信息作出反应，决定机体的执行^[11]。本研究发现，与正常者相比，海洛因成瘾者大脑突显性网络存在显著性差异。海洛因成瘾者大脑突显性网络的异常，与成瘾行为密切相关，如线索刺激或药物渴求引导认知控制并诱发强迫觅药行为。近来研究发现，突显性网络在执行控制网络和默认网络之间的转化过程中发挥着"开关"作用，一旦岛叶探测到突显刺激，就会产生控制信号启动执行网络的相关脑区参与工作记忆、注意以及其他高级认知功能，同时抑制默认网络脑区的活动^[12]。Lerman等^[13]也发现突显性网络与默认网络和执行控制网络之间耦合强度失衡可能是尼古丁成瘾的内在原因，这也佐证了本研究的结果。

       有趣的是，海洛因成瘾者左侧岛叶功能连接强度与海洛因食用剂量成正相关。有研究显示在海洛因相关线索条件下岛叶被激活，且发现岛叶的活动强度与药物渴求程度、用药冲动呈正相关^[14,15]。Naqvi等^[16]也研究证实吸烟成瘾与岛叶功能呈明显相关性。Tang等^[17]研究发现尼古丁成瘾者右侧前岛叶与前扣带回在转换执行控制网络和默认网络中起一个因果关系的重要角色，岛叶和前扣带回参与了一系列知觉、记忆和解决冲突的转换。岛叶是内感受系统的高级中枢，负责整合来自躯体的感觉信息、边缘脑区的情感信息和其他皮层的意识觉察^[18]。海洛因不仅因它能给成瘾者带来敏感性的快感，而且也因为药物本身作为突显事件被加工，使大脑内部激励，驱动获取更多的药物行为。成瘾者明知吸食海洛因对自身、家庭及社会造成不良后果却依然对其产生强烈渴求的依赖，岛叶将内感受信号转换成意识直觉和诱发的动机驱动行为，无法控制地强迫性持续食用与觅药，即使在戒断后仍不断产生复吸倾向。

       本文的局限性：由于女性海洛因成瘾招募难度较大，本研究只纳入了男性成瘾被试，因此，该结果能否泛化到女性成瘾者需要进一步研究。另外，本研究主要针对突显性网络的特征进行了研究，其他大型脑网络如默认网络、执行控制网络等也可能在海洛因成瘾过程中发挥重要作用，在今后研究中需进一步探讨。

       综上所述，长期吸食海洛因成瘾的成瘾者突显性网络功能连接异常增高，主要表现为左侧岛叶的功能连接增高，且与海洛因吸食量密切相关。突显性网络在海洛因成瘾过程中发挥着重要作用。