视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）也称Devic病或Devic综合征，是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病^[1]。NMO患者常以视神经炎急性起病，视力迅速部分或全部丧失，在数月内稳步进展，进行性加重。且与MS相比，NMO患者的视神经病变更容易累及双侧视神经，预后较差。随着NMO高度特异性的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，加深了人们对NMO的认识，并扩展了NMO谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的定义。过去认为NMO主要病变集中于视神经及脊髓，2015年天津医科大学总医院与首都医科大学宣武医院完成的一项关于中国NMO患者认知功能障碍的临床研究^[2]表明，患者认知功能障碍包括信息处理速度下降、执行功能障碍和记忆力减退等。随后，该研究团队进一步探讨了NMO患者认知功能障碍与结构性MRI的关系^[3]，发现NMO认知功能障碍患者白质纤维束完整性受到损害并出现深部灰质萎缩，而无认知功能障碍患者仅有白质纤维束完整性损害。

       另外，应用弥散张量成像的研究也显示NMO患者部分表现正常的脑白质区域存在扩散异常^[4]，这些研究均表明NMO患者存在隐匿性脑结构损伤，但目前对于NMO患者脑功能改变的研究较少。本研究采用独立成分分析(independent component analysis ，ICA)方法分析功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）数据，观察NMO患者默认网络（default mode network，DMN）及额顶网络（frontoparietal network，FPN）功能连接的变化，并评价其与扩展残疾状态评分（expanded disability status scale，EDSS）及病程间的相关性，旨在探讨其导致一系列临床症状原因的脑功能及网络的变化，提供神经生理学改变的影像依据。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       NMO组：收集2014年6月至2016年6月于我院神经内科就诊的NMO患者20例，其中男2例，女18例，年龄20~78岁，平均（40.3±14.84）岁，病程3~316个月，平均（84.35±85.1）个月，EDSS评分为1.5~7.5分，平均(2.98±1.57)分。纳入标准^[5]：（1）必要条件：视神经炎和急性脊髓炎；（2）支持条件（至少满足下述条件中的两项）：脑部MRI表现不符合多发性硬化的诊断标准；脊髓MRI显示长T2信号病灶连续达到3个或3个以上椎体节段；血清NMO-IgG阳性。排除标准：（1）颅内有明确梗死灶、肿瘤等病变；（2）有高血压、糖尿病等心、脑血管病危险因素。

       正常对照组：同期招募年龄、性别相匹配的健康志愿者20名，男3名，女17名，年龄21～67岁，平均（37.4±13.88）岁；均无精神疾病史且神经系统查体正常，无严重心、肝、肾脏疾患。所有受试者均无MR检查禁忌证，均为右利手。

       检查前详细告知所有受试者研究目的及方法，所有受试者和（或）家属签署知情同意书。本研究获得我院生物医学伦理委员会批准。

1.2　仪器与方法

       采用GE Signa HDxt 3.0 T超导磁共振扫描仪，8通道头线圈及脊柱线圈分别采集头颅及脊髓数据。受试者保持闭目平卧，用海绵垫固定头部，嘱其放松，避免睡着。头颅MRI：采用常规轴位T1WI (TR 250 ms，TE 2.86 ms)、T2WI (TR 3600 ms，TE 120 ms)、T2WI-FLAIR (TR 8000 ms，TE 120 ms)，层厚5.0 mm，层数20层；静息态血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）序列采用GRE-EPI序列轴位扫描（TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90° ，FOV 200 mm×200 mm，矩阵64×64，层厚3 mm，层距1 mm，共33层，240个时间点数据）；扫描范围均自颅顶至枕骨大孔。脊髓MRI：采用矢状位T1WI （TR 500 ms，TE 12 ms）及T2WI (TR 2200 ms，TE 110 ms)、轴位T2WI （TR 2200 ms，TE 110 ms）序列。常规T2WI-FLAIR由2名有经验的放射科医师确认排除脑部其他病变。

1.3　数据处理

1.3.1　数据预处理

       采用rs-fMRI数据处理助手（DPARSFA，V2.3，http://www.restfmri.net）基于Matlab 7.11(R2010b)平台进行图像预处理，包括去除前10个时间点数据、时间及头动校正、空间标准化，根据记录的头动参数进行排除（前期已将收集的病例中头动[平动>3 mm和（或）转动>3°]的患者排除）；8 mm高斯平滑核滤波（0.01~0.08 Hz）去线性漂移^[6,7]。

1.3.2　ICA分析

       将预处理后的数据输入GIFT v2.0a （http://icatb. sourdeforge.net/）软件，选取Fast ICA算法，分别获得30个独立成分的空间分布图，将噪声成分剔除，参考既往研究^[8,9,10,11]，分别记录DMN、FPN的全脑分布图。

1.4　统计学分析

       采用SPM8软件对两组各网络行单样本t检验（体素>40，P<0.05），组间行双样本t检验，分析组间各网络连接的差异脑区（AlphaSim校正，P<0.05，体素>15）。采用REST_V1.9软件（http://www.restfmri.net）提取两组有差异的脑区功能连接（functional connectivity，FC）分数，采用SPSS 20.0软件对有差异脑区的FC分数与EDSS评分及病程行Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

       对照组和NMO组均分离出DMN和FPN，均包括后扣带回／楔前叶（posterior cingulate cortex/precuneus，PCC/Pcu)、内侧前额叶／前扣带回(medial prefrontal and anterior cingulate cortices，MPFC/ACC)和背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、后顶叶皮层（posterior parietal cortex，PPC）等脑区。

       与对照组比较，NMO组DMN功能连接减弱的脑区包括右侧额中回及右侧枕中回，功能连接增强的脑区包括双侧舌回，延伸到右侧顶上小叶及左侧辅助运动区；NMO组FPN功能连接减弱的脑区为双侧楔叶，未发现功能连接增强的脑区（表1、表2和图1）。

       提取两组DMN及FPN有差异脑区的FC分数，分别与EDSS评分及病程进行相关性分析，发现右侧舌回FC分数与病程呈正相关(r=0.682，P＝0.001)(图2)。

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图1  两组功能连接差异脑区(AlphaSim校正，P<0.05，体素>15)。A：NMO组DMN功能连接高于对照组的脑区皮层分布，包括双侧舌回，延伸到右侧顶上小叶及左侧辅助运动区；B：功能连接低于对照组的脑区皮层分布图，主要包括右侧额中回及右侧枕中回；C：NMO组FPN功能连接低于对照组的脑区皮层分布图，主要为双侧楔叶，无功能连接增强的脑区
图2  两组差异脑区FC分数与病程的相关性，右侧舌回与病程呈正相关(r=0.682，P=0.001)
Fig. 1  The FC score difference between the NMO group and the control group (AlphaSim-corrected, P<0.05, the cluster size was greater than 15 voxels). A: The FC score of DMN in NMO group significantly increased in bilateral lingual gyrus, extended to right superior parietal lobule and left supplementary motor area; B: Decreased in the right middle frontal cortex and right middle occipital cortex; C: The FC score of FPN decreased in bilateral cuneus cortex. the color bar represents the t values.
Fig. 2  The correlations between the duration and FC score in right lingual gyrus in NMO patients (r=0.682, P=0.001).

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表1  NMO组DMN功能连接有明显差异的脑区
Tab.1  Areas showing significantly changed functional connectivity in patients with NMO in DMN

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表2  NMO组FPN功能连接有明显差异的脑区
Tab.2  Areas showing significantly changed functional connectivity in patients with NMO in FPN

3　讨论

       NMO是一种体液免疫^[12]介导的、以侵犯视神经和脊髓为主的特发性神经免疫性疾病，既往曾认为该病是MS的一种亚型，随着对视神经脊髓炎组织病理学和免疫学研究的深入，以及对此类疾病性质的认识，目前将复发性视神经炎和复发性纵向延伸横贯性脊髓炎与视神经脊髓炎统称为视神经脊髓炎谱系疾病^[13]。NMO多侵犯中年女性，平均发病年龄为35~45岁，主要临床表现为不同程度的视觉障碍、视神经萎缩以及病灶平面以下的运动、感觉和自主神经功能紊乱等症状。NMO主要选择性累及视神经和脊髓，可能与视神经、脊髓和脑干共同起源于原始脑有关^[14]，其病理学改变主要表现为病灶内星形胶质细胞AQP4水平降低、细胞数减少、补体沉积及炎性细胞浸润^[15]。部分NMO患者脑部存在病灶，但是在常规MRI上的表现缺乏特异性，并且既往研究表明NMO患者存在隐匿性脑结构损伤^[3,4]，但对于NMO患者是否存在脑功能的改变报道较少。

       ICA方法是一种纯数据驱动的信号处理方法，其优点是无需先验假设，可探测出其他基于先验假设的方法无法检测分离的脑激活成分^[16]，而静息态fMRI优点是无需设计实验任务，更重视神经网络的并行性及不同脑区间的相互联系，可以更全面反映大脑功能改变。本研究利用超高场(3.0 T)MRI成像采集NMO患者及对照组的静息态fMRI数据，通过ICA方法分析NMO患者脑功能网络的改变。

       DMN包括PCC/Pcu、MPFC/ACC等脑区，在大脑处于静息状态时存在持续性活动，与人脑对内外环境监测、意识维持及情感认知等功能密切相关^[17]。本研究发现NMO组右侧额中回、右侧枕中回功能连接下降，额中回功能连接下降可能与患者认知功能障碍有关，而枕中回属于视觉区，该区功能异常与患者的临床症状有较好的对应性，与Liu等^[18]的研究结果一致。

       舌回主要参与视觉记忆的加工，双侧舌回功能连接增强可能与患者视力受损引起的功能重构有关^[19]，而右侧舌回功能连接分数与病程呈正相关，表明NMO患者右侧舌回神经活动对视力损伤的代偿，随着病程的增加，代偿活动逐渐增加。该结果也表明了舌回在视觉加工中的重要性。右侧顶上小叶、左侧辅助运动区功能连接增强，提示NMO脊髓病变可能引起继发性感觉运动功能皮层功能损伤。对NMO患者进行的任务相关脑功能研究也证实NMO患者感觉运动相关脑区功能异常^[20]。

       FPN也称为执行控制网络（executive control network，ECN），分为左侧额顶网络与右侧额顶网络，主要脑区包括DLPFC、PPC等，其功能涉及广泛，包括语言及工作记忆、抽象推理，以及活动抑制、躯体感知觉及痛觉的处理^[21,22]。本研究中，NMO组双侧楔叶功能连接减弱，Tomasi等^[23]研究表明，楔叶是全脑网络的重要枢纽之一，功能连接的减弱表明这一脑区神经环路可能受损，可进一步解释NMO患者认知及情绪调节障碍等一系列临床症状。

       本研究主要存在以下不足：只选择DMN及FPN作为研究对象，未分析其他静息网络的改变；研究主体仅限于EDSS分值较低的NMO患者，未对所有患者进行认知量表等评分，未能评价差异脑区FC分数与认知功能的关系；样本量偏少。今后拟进一步扩大样本量，采用脑结构与功能相结合、图论分析等更全面的神经影像学方法，获得特异且更加可靠的影像学标志。

       总之，本研究采用ICA的方法显示NMO患者默认网络及额顶网络内多个脑区功能连接异常，提示NMO患者的脊髓及视神经病变不仅引起患者相应的临床症状，同时也证明了NMO患者大脑的隐匿性损害，局部结构损伤所致的功能改变不仅仅局限于病变对应的区域。患者多个脑区功能改变可能由继发于脊髓病变的逆行性感觉运动皮层病变有关，表明脑功能网络是一个复杂的互相关联的网络，存在损伤与代偿的复杂过程。