糖尿病是一种慢性代谢性疾病，对神经系统、眼、肾脏以及微血管系统等会产生不同程度的影响，且患者常受到多种慢性并发症的困扰。近年来，糖尿病视网膜病变与脑部损害的相关研究也受到多位专家学者的关注，有研究表明血糖水平长期升高会引发机体出现一系列病变，表现为脑部出现脑白质脱髓鞘改变，进一步表现为脑皮层萎缩甚至认知功能障碍等，严重时可能出现缺血性脑卒中及阿尔兹海默病^[1,2,3]，糖尿病确诊时间较长的患者还会出现认知障碍、运动障碍甚至偏身舞蹈症^[1,4,5]，但目前的研究尚不能发现患者早期脑部功能结构改变的趋势和证据。糖尿病可能通过影响脑部微结构的完整性，从而导致反应速度、记忆力、执行能力的降低。磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是近年来发展起来的一种技术，可用于评价脑功能，具有无创、无辐射等优点^[6]，用此种方法测得的表观扩散系数（apparent diffusion coefficients ，ADC）值可对脑皮层微观结构的改变进行评价。笔者以我院收治的40例2型糖尿病患者为研究对象并对其行脑常规MR和DWI序列扫描，研究有视网膜病变（diabetic retinopathy ，DR）的糖尿病患者脑皮层微观结构的变化，并探究不同程度视网膜病变的糖尿病患者与脑回损伤的关系。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       选取于我院接受治疗的40例2型糖尿病患者，根据眼底镜检查结果分为Ⅰ组（增殖型视网膜病变组）和Ⅱ组（单纯型视网膜病变组）。两组入选患者均为2型糖尿病患者。Ⅰ组男性12例，女性8例，平均年龄（52.6±5.2）岁；Ⅱ组男性11例，女性9例，平均年龄（53.7±7.7）岁。另外在健康体检人群中选择20名年龄、性别与DR组相匹配的入选者设为Ⅲ组（对照组），平均年龄（50.9±9.7）岁，男性与女性各10名。本试验所有研究对象均知情同意。

       糖尿病患者入组标准：(1)所有患者均符合世界卫生组织（WHO）关于糖尿病的诊断标准；(2)入选血压范围：<140/90 mmHg；(3)惯于使用右手。排除标准：(1)有反复低血糖史（症状出现超过5次且需要体外辅助治疗恢复者）、缺血性心脏病患者及糖尿病酮症酸中毒患者；(2)有癫痫史、精神病史、脑外伤史和中风史者；(3)有烟酒史及颅内感染史者；(4)白内障、青光眼及非糖尿病引发的其他眼部病变患者；(5)精神药物的服用史者。

       视网膜病变分为单纯型（图1）和增殖型（图2），其中单纯型视网膜病变的主要表现包括有微动脉瘤和小的出血点，出现棉絮状软性渗出或硬性渗出。增殖型视网膜病变的主要表现为新生血管形成及玻璃体出现出血现象，个别患者还会出现纤维血管增殖及玻璃体机化等现象，病情严重患者可能出现牵拉性视网膜脱离甚至失明。

       所有研究对象空腹测量身高和体重，计算体重指数（body mass index，BMI）。由于糖尿病患者糖化血红蛋白的水平与平均血糖的控制相关，能很好地反映较长时间的血糖控制程度，因此记录每位患者的病期长短，测定并记录患者糖化血红蛋白的含量[(HbA1c)%]。

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图1、2  分别为单纯型及增殖型视网膜病变眼底镜图像
图3、4  分别为DWI及ADC图（男性，47岁），其内数字所示位置为感兴趣区，代表的位置分别为：1、2：额中回；3、4：颞上回；5、6：楔回
Fig. 1, 2  Funduscope images of simple diabetic retinopathy and proliferative diabetic retinopathy respectively.
Fig. 3, 4  DWI and ADC figure respectively (Male, 47 years old), the number is the interested area, as is shown in the position: 1, 2: midfrontal gyrus; 3,4: superior temporal gyrus; 5,6: cuneate gyrus. Even number to the left, odd number to the right.

1.2　仪器与方法

       采用GE Signa 1.5 T磁共振仪及标准头线圈进行扫描，扫描序列包括T1、T2加权图像、T2 Flair及DWI序列，DWI扫描参数：TR 10000 ms，TE 71.9 ms，层厚6.0 mm，层间距1.5 mm，视野24 cm×24 cm，矩阵＝128×128，激励次数1次，b值取0、1000 s/mm²，进行全脑扫描。

1.3　图像处理

       采用ADW 4.0图像后处理工作站对数据进行处理，处理过程中使用公式S(b)/S(0)=exp(-b×ADC)[S（b）表示b=1000 s/mm²时的信号强度，S(0)表示b=0 s/mm²时的信号强度]进行自动计算，由计算结果生成ADC图，采用感兴趣区（region of interest，ROI）法测量ADC值，测量位置为双侧大脑额中回、颞上回及楔回脑皮层（图3、图4） ，ROI面积大小为25~35 mm²，在部位选择时避免脑脊液、脑白质及骨质硬化伪影的部位，测量时共进行3次，取平均值作为最终的ADC值。

1.4　统计学分析

       本研究数据采用SPSS 19.0软件进行汇总分析，计量资料采用(±s)的形式表示。并统计其年龄、性别、BMI、病期、HbA1c(%)，病期采用中位数表示，测量3组双侧额中回、颞上回、楔回脑皮层的ADC值，组间比较采用方差分析。采用Pearson进行相关性分析。差异有统计学意义的评定标准为P<0.05。

2　结果

2.1　组间比较

       结果显示年龄、性别、BMI及Ⅰ、Ⅱ两个糖尿病组之间的病期、HbA1c(%)差异没有统计学意义，Ⅰ、Ⅱ组与Ⅲ组之间的BMI差异有统计学意义（表1）。

       3组双侧额中回、颞上回脑皮层ADC值差异有统计学意义(P<0.05)，但值得注意的是双侧楔回ADC值差异无统计学意义(P>0.05)；LSD-t检验结果显示，Ⅰ、Ⅱ两组及Ⅰ、Ⅲ两组左侧额中回和右侧颞上回的ADC值之间差异有统计学意义(P<0.05)，Ⅱ、Ⅲ两组右侧颞上回和左侧额中回的ADC值间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2、表3。

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表1  3组的临床资料比较(±s)
Tab.1  Comparison of clinical data of three groups (±s)

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表2  3组双侧大脑不同部位皮层ADC值(×10^-4 mm²/s)
Tab.2  The comparison of different parts of the double side cortex ADC values (×10^-4 mm²/s)

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表3  组间两两比较
Tab.3  Post hoc multiple comparison

2.2　组内比较

       3组双侧额中回、颞上回及楔回脑皮层的ADC值检测结果显示，左右两侧相应部位脑皮层ADC值的差异无统计学意义(P >0.05)。Ⅰ组患者ADC值由高到低依次为双侧额中回脑皮层、颞上回、楔回；对于Ⅱ、Ⅲ两组糖尿病患者双侧大脑不同部位ADC值差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3　相关性分析

       两个糖尿病组右侧额中回ADC的变化趋势与病期长短呈正相关(P<0.05，r=0.37)。

3　讨论

       糖尿病引发早期脑部病变最重要的机制是长期高血糖导致的微血管病变。高血糖促使脑部葡萄糖流量增加，即所谓的"多羟基化合物通路"，由于血糖水平升高产生过多的糖化作用终产物，例如山梨糖醇和果糖，这不仅导致了微血管结构的异常，也使其功能出现异常。Reske-Nielsen^[7]的研究中平均病期长约7年的患者产生视网膜病变，14例产生较为严重的增殖性视网膜病变，9例发生严重的视力损坏。Garcia-Casares等^[8]选择相对年轻的、血糖控制较好的且脑部结构尚未出现受损迹象的T2DM患者，检测了其额叶和颞叶脑区结构及新陈代谢变化，认为这些变化与疾病的严重程度及疾病持续时间相关，他认为排除心血管危险因素后，糖尿病是造成脑部结构和功能变化的独立病因，而且T2DM造成的脑部这些变化是在年龄相关的老年性疾病出现之前的。很多相关的研究都是有关老年糖尿病群体的，而他选择的是相对年轻的糖尿病患者，不伴有认知和功能方面的问题，这增加了早期结构和代谢改变方面的理论依据。

       本研究结果显示，与轻微视网膜病变的患者相比，有严重视网膜病变的患者多表现为右侧颞上回和左侧额中回脑皮质的ADC值大。一种解释是视网膜不同病变程度的功能差异是微血管病变的选择性，而脑部微血管与视网膜在组织胚胎起源上具有一定的同源性，故也反映了脑部结构和脑血流调节的异常。脑血管活性和伴随的大脑血流改变是DM高血糖中重要的组成机制，因为高血糖导致血氧含量水平不同。也有一些关于糖尿病脑血管活性的研究，例如Fulesdi等^[9]发现脑血流量不足时刺激脑实质造成脑损害在相对较长的糖尿病病期中比较明显，或者是伴有其他并发症，如视网膜病变。他认为血糖变化可能会影响到基底神经节及额叶区域，而这可能与年龄、性别、病程长短、平均血糖水平及HbA1c （%）没有相关性。

       此外，与对照组相比，糖尿病患者双侧额中回及颞上回脑皮层的ADC值差异有统计学意义，且视网膜病变程度不同，ADC值亦不同。DR患者的额叶和颞叶脑皮层密度减低，这些区域位于大脑中、后动脉的分水岭区，这个部位极易发生脑梗死，因此脑部皮层密度减低很有可能是灰质微血管脑梗死。另外，微血管脑梗死可能导致痴呆^[10]及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）。分水岭区脑皮质微梗死较易发生，脑部血流灌注不足可能是最主要的原因。

       近来，Wessels等^[11,12]认为相对年轻的糖尿病患者在信息处理和视觉建立的速度方面低于与性别、年龄和教育程度相匹配的健康对照组。尤其是伴有复杂的微血管并发症的患者脑白质体积较未患DM患者明显减少。本研究中左侧额中回和右侧颞上回的ADC值中，糖尿病伴增殖性视网膜病变组与对照组之间的差异有统计学意义，而糖尿病伴单纯性视网膜病变组与对照组之间的差异没有统计学意义。很多研究^[13,14,15]显示持续的高血糖最易影响与认知功能相关的脑回，以颞上回影响最大^[15,16]，而患者是否伴有糖尿病血管并发症是影响程度的主要决定因素。血糖的升降均会在不同程度上影响成年糖尿病患者颞叶，Hershey等^[17]认为产生这种现象的原因是神经元正常神经生长模式被破坏。刘代洪等^[18]认为T2DM伴轻度认知功能障碍患者存在多个相关脑区的异常活动，这可部分反映T2DM患者的病理神经生理基础。Kodl等^[19]研究了病程较长的1型糖尿病患者的中枢脑白质功能障碍与神经认知测试之间的关系，利用磁共振弥散张量成像功能客观反映水分子的运动轨迹，间接反映出脑白质完整性，识别脑白质显微结构的异常与1型糖尿病的联系，进一步分析这些差异是否会对神经认知测试产生影响，结果显示DM组患者的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值远远低于对照组，而且下降的FA值与DM的病期以及HbA1c增加有相关性，致死性的低血糖病史与FA值并没有相关性。

       本研究结果显示，Ⅰ、Ⅱ组患者额中回脑皮层的ADC值随着病期的增长而增加，这表明随着糖尿病病期的延长，右侧额中回脑皮层逐渐受累。结果中ADC值与HbA1c没有明显相关性的原因可能是降糖药物使用的不同及血糖控制情况的不同。邓灵灵等^[20]研究发现背外侧前额叶的功能连接减低与糖化血红蛋白值存在负相关性，推测可能是由于饮食调节失衡和血糖控制不理想导致的，且与T2DM的严重程度有关。

       本研究通过ADC值研究了糖尿病患者大脑半球皮层的早期改变，与传统的研究方法相比，不仅提高了结果的准确度和客观性，并且对中年糖尿病患者双侧大脑皮层ADC值的差别进行了初步探究。发现糖尿病患者组与正常对照组的ADC值差异有统计学意义，伴有不同程度视网膜病变的糖尿病患者之间差异有统计学意义。说明2型糖尿病与脑损伤之间有一定的相关性，且随着疾病进展，脑损伤有进一步加重的趋势。本研究也有一定的局限性，如：(1)样本量较小，而且T2DM个体都接受不同的糖尿病治疗及管理方案，仍需进一步的标准化研究；(2)测量部位有限；(3)本研究属于横向研究，如果未来能进行密切随访并纵向研究，将能够进行更加深入的分析和探索。总之，磁共振用于糖尿病的诊断具有重要意义，DWI序列可反映糖尿病脑皮层病变的病理生理机制，ADC值可为糖尿病脑皮层微观变化的研究提供客观评价依据。