胶质瘤复发与放射性坏死的临床、影像学表现存在一定程度的重叠，造成两者不容易鉴别^[1]。放疗可以增加毛细血管的通透性以及改变血脑屏障，从而提高对比剂泄漏，使增加肿瘤的强化程度^[2]。放射性坏死在病理上主要表现为纤维素样坏死、血管扩张、正常脑血管内皮损伤^[3]。相反，肿瘤复发表现为肿瘤细胞增殖和新生血管形成^[4]。磁共振动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility weighted contrast enhanced，DSC）作为磁共振先进的成像技术，可以提供肿瘤组织的结构特性和血流动力学特点^[5,6]。

       多篇研究结果表明动态磁敏感对比增强成像技术在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的鉴别方面有其独特的优势^{[6,7,8,9,10,11,12,13]}。高级别胶质瘤患者相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）明显升高，部分归因于增加的新生血管；放射性坏死区rCBV减低可能与血管内皮细胞损伤和纤维素坏死相关^[14,15]。虽然已有大量的研究应用DSC鉴别胶质瘤复发与放射性坏死，但是每个研究的敏感性和特异性均不同。因此，本研究采用荟萃分析方法来评估DSC鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的准确性。

1　材料和方法

1.1　检索范围与策略

       检索PubMed、Embase、Web of Knowledge、Cochrane Libraries数据库的相关文献，检索时间限定到2016年6月为止，检索策略基于以下关键词："dynamic susceptibility contrast-enhanced magnetic resonance imaging" or "DSCE-MRI" or "relative cerebral blood volume" or "rCBV" ；AND ( "glioma" or "brain neoplasm" ) AND ( "tumor recurrence" or "radiation necrosis" ) AND ( "sensitivity" or "specificity" or "false-negative" or "false-positive" or "diagnosis" or "accuracy" )。中文检索式为胶质瘤、复发、放射性坏死，动态磁敏感对比增强灌注成像。研究对象为人类，语种选择为中文和英文。组织病理诊断作为参考标准。为减少漏查文献，笔者也进行了手动检索。

1.2　纳入标准

       (1)应用在所有患者进行DSC检查；(2)至少6个月的临床或影像学随访或者组织病理学分析作为参考标准；（3）研究患者数量至少10例；（4）真阳性、真阴性、假阳性、假阴性的数据可以在2×2列表中计算得出。(5)文献类型为前瞻性、回顾性研究。(6)语种限定为中文和英文。

1.3　排除标准

       (1)动物研究、病例报告、摘要、评论、书信、社论、评论、体外研究、会议论文；（2）没有原始研究数据的文献；(3)使用影像学其他指标来鉴别胶质瘤复发与放射性坏死；(4)公开发表的中文及英文以外的文献；(5)尚未发表或重复发表的文献等。

1.4　文献质量评价与资料提取

       参考纳入标准与排除标准，由两位评价员对文献质量方法学进行评价，评价过程如遇不一致，则经第3位评价员共同商讨解决。评价后，分别独立提取相关数据，包括基本信息（平均年龄、性别、患者数）和成像技术特点（磁场强度、给药剂量和速度、阈值，真阳性值、假阳性值、假阴性值和真阴性值）。

1.5　数据分析

       所有数据分析均采用Meta-disc软件进行数据合成和统计学分析。根据原始数据，分别计算得出DSC的敏感性、特异性、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、诊断比值比（diagnostic odds ratio ，DOR）及其相应的95％可信区间（CI）以及汇总受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），并得出纳入文献异质性的Q值和异质性指数（I2）。采用I2大小作为评价文献异质性大小的指标，P<0.05认为差异有统计学意义，同时绘制森林图。

2　结果

2.1　文献检索结果及纳入文献基本特征

       从394篇初始文献进行检索，剔除重复文献后剩余324篇。经过筛选标题及摘要，共有30篇文章被选中进行全文筛选。进行全文检索时，排除了11篇综述和4篇不相关的文章，6篇文章由于其没有提供相关的诊断数据被删除。最终只有9篇符合纳入标准^{[6,7,8,9,10,11,12,16]}。文献筛选流程见图1。

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图1  文献筛选流程及结果
Fig. 1  Literature screening process and results.

2.2　纳入文献基本特征

       9篇有关DSC鉴别胶质瘤复发与放射性坏死研究的基本信息见表1。9项研究共纳入251例患者和270个病灶；3篇研究采用1.5 T磁共振，5篇采用3.0 T磁共振，只有1篇研究同时采用1.5 T和3.0 T进行研究；只有5篇研究提供翻转角度和层厚信息。MR扫描参数也均不相同，具体见表1。

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表1  Meta分析中纳入研究的基本特征
Tab.1  The basic characteristics of eligible studies in the Meta-analysis

2.3　数据分析结果

       DSC鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的敏感性和特异性分别为0.88（95%CI：0.82~0.93）和0.85(95%CI：0.77~0.91)，见图2。阳性似然比和阴性似然比分别是4.47（95% CI：2.90~6.91；I2=0；P<0.001）和0.15(95%CI：0.10~0.23 ；I2=0；P<0.001)，见图3。ROC曲线下面积是0.94，见图4。I2=0.0%，代表9篇研究之间异质性很小，见图5。Meta回归分析结果显示，无论是否提高注射速率（P=0.8）还是选择不同的阈值(P=0.53)，均不会影响诊断结果。同时本研究也证明样本量与诊断效能无关。

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图2  磁共振动态磁敏感对比增强鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的敏感性和特异性的森林图
图3  磁共振动态磁敏感对比增强鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的阳性似然比和阴性似然比森林图
Fig. 2  The pooled sensitivity and specificity's forest map of DSC for discriminating glioma recurrence and radiation necrosis.
Fig. 3  The pooled PLR and NLR’s forest map of DSC for discriminating glioma recurrence and radiation necrosis.

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图4  磁共振动态磁敏感对比增强鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的ROC曲线
图5  磁共振动态磁敏感对比增强鉴别胶质瘤复发与放射性坏死的DOR森林图
Fig. 4  The ROC curve of DSC for discriminating glioma recurrence and radiation necrosis.
Fig. 5  The DOR’s forest map of DSC for discriminating glioma recurrence and radiation necrosis.

3　讨论

       由于影像学表现非常相似^[2]，通常采用传统的磁共振技术（T1WI和T2WI增强成像）不能准确地鉴别胶质瘤复发与放射性坏死。胶质瘤复发和放射性坏死通常表现为肿瘤样病变，增强扫描表现为不均匀强化和不同程度的周围水肿^[17,18]。然而，病理方面胶质瘤复发与放射性坏死显著不同，放射性坏死在病理上主要表现为纤维素样坏死、血管扩张、正常脑血管内皮损伤。相反，肿瘤复发表现为肿瘤细胞增殖和新生血管形成^[4]，DSC-MRI可以提供肿瘤的血流动力学信息。磁共振动态磁敏感对比增强成像能提供肿瘤新生血管形成和毛细血管灌注的生理信息^[19]。rCBV参数可以通过DSC-MR灌注成像获得^{[13,20,21,22]}。先前文献报道，rCBV是DSC应用最广泛的参数，它可以用于鉴别放射性坏死与胶质瘤复发。胶质瘤复发患者的病灶往往表现为rCBV平均值明显升高，而放射性坏死表现为rCBV平均值明显减低。不同的DSC研究在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死方面的敏感性和差异性均有差异，所以笔者采用Meta分析的方法，希望通过增加样本量，减少随机误差来评估DSC在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死方面的检验效能。

       DOR值范围从0到无穷大，值越大，代表其诊断效能越大。本研究DOR值是33，说明DSC可以有助于鉴别胶质瘤复发与放射性坏死。然而DOR值在临床上意义不是很大，PLR或者NLR更有助于临床认可。如果PLR>10，或者NLR<0.1，说明诊断或排除某种疾病的可能性就显著增加。本研究PLR=4.47和NLR=0.15，说明DSC在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死有较高的诊断价值。此外，本研究中ROC曲线下面积是0.94。基于以上的研究结果表明DSC在鉴别诊断胶质瘤复发与放射性坏死方面效能很高。Barajas^[12]报道称胶质瘤复发患者的病灶rCBV平均值，最大值和最小值均明显高于放射性坏死(P<0.01)。Sugahara^[23]认为强化的病灶rCBV值高于2.6属于胶质瘤复发。最近有研究认为通过采用DSC技术获得rCBV，检测肿瘤复发的敏感性和特异性分别为81%、76.9%^[24]，这些研究结果与笔者的基本一致^[12,25]。

       本研究还发现，不同的注射速率、不同的样本量、不同的阈值均不会影响诊断结果。以上结果可能与笔者纳入的研究较少有关，因此在未来的研究中，笔者希望纳入更多质量较高的研究，分别对不同场强以及不同的序列进行亚组分析。目前尚没有研究来探讨DSC在鉴别胶质瘤复发与放射性坏死方面的诊断价值，笔者纳入的研究语言没有只限定为英文，不仅针对不同的注射速率、不同的样本量、不同的阈值是否影响诊断效能进行了分析，而且本研究的异质性较低，结果可信度很高。

       本研究也存在一定程度潜在的局限性。首先，样本量小，目前的文献中只有9个研究采用DSC鉴别胶质瘤复发和放射性坏死。其次，rCBV值受很多因素的影响，例如对比剂注射速率、磁共振成像后处理技术、扫描参数的不同，均有可能影响DSC灌注时间曲线。再次，由于信号强度与对比剂浓度缺乏线性关系，同时大血管或者骨组织也会影响rCBV的值^[26]。一些理论和实验证据表明rCBV可能与不同的治疗措施相关，最新研究认为治疗类型不同程度上会影响rCBV鉴别胶质瘤复发与放射性坏死^[6]。联合化疗和放疗可能导致的放射性坏死很早出现（在2~6个月）及同时增加其发病率^[27]。另外，有研究认为rCBV值与肿瘤的级别密切相关^[10,14,28]。对于以上的影响因素，希望以后可以增加样本量对其进行亚组分析。大多数研究采用了两种不同的参考标准（组织病理学检查和或临床随访及影像随访），从而导致对诊断敏感性和特异性的高估。最后，由于造成各研究的异质性主要归因于不同阈值。本研究只选择了中、英文相关文献，可能存在一定的语种偏倚，尽管Deek's漏斗图显示本研究不存在发表偏倚，但一些潜在的不可避免的偏倚仍存在于研究中，希望今后可以选择更多的临床随机对照研究来提高其诊断效能。

       总之，目前的研究证明DSC在鉴别胶质瘤复发或放射性坏死方面显示了较高的特异性和敏感性。在临床上，通过采用DSC获得rCBV来鉴别胶质瘤复发和放射性坏死。然而，本研究结果存在一定的局限性，希望在今后的研究中通过更多的前瞻性设计、大样本的随机对照试验建立来进一步地验证其诊断价值。