糖尿病（diabetes mellitus ，DM）是一种常见的全身代谢性疾病，世界卫生组织（WHO）预计至2025年，全球糖尿患者人数将增至3亿。在我国，糖尿病患者以2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T2DM）为主，达患病人群的95％以上^[1]。糖尿病长期代谢紊乱所致的眼、肾脏、心脑血管及神经系统并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因，其中糖尿病所致的中枢神经系统损害发病较为隐匿，常不易被临床早期发现而失去最佳的治疗时机。近年来，磁共振功能成像新技术的临床应用使糖尿病早期脑损害的检出成为可能，其中磁共振动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）灌注成像技术操作方便无需对比剂，可反映糖代谢紊乱所导致的脑微血供改变，避免了对比剂所带来的不良反应，为糖尿病脑损害的早期研究提供了新的途径。

1　糖尿病脑损害的基础临床研究及可能机制

       1965年Reske-Nielsen等^[2]提出糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）的概念，用来描述糖尿病患者糖代谢紊乱和血管改变引起的中枢神经系统损害。糖尿病脑损害涉及血管重塑、脑萎缩、白质脱髓鞘等一系列的病理改变，主要表现为认知功能障碍、大脑的神经生理的改变及脑萎缩，并可增加脑卒中风险^[3]。大量研究表明^[4]，T2DM可大幅增加阿尔茨海默病及血管性痴呆的风险，并且可以加快认知功能下降的速度。Van等^[5]对68名T2DM患者及38名健康志愿者进行4年的随访研究发现，T2DM患者认知功能相较于对照组降低，但下降到一定值后则不会随着时间的推移而进展，这提示早期发现并干预有可能阻止或减缓糖尿病所致的认知功能障碍。但糖尿病脑损害发病较为缓慢隐匿，诊断缺乏直接依据，临床早期发现有较大的限度。

       糖尿病脑损害的机制说法不一，但可能存在的病理生理机制可以总结为如下几点：(1)糖尿病患者氧化和脂质过氧化的应激反应加剧，血管基底膜糖类沉积、深部脑白质动脉粥样硬化、脂肪样变和透明变性使微血管管壁基底膜增厚，引起微血管狭窄^[6]。T2DM患者脑动脉硬化比非糖尿病者高出约3倍^[7]。(2)血小板凝集功能障碍导致血浆黏稠度增加，诱发微血管内血栓形成，进而造成管腔狭窄、闭塞，相应供血组织灌注减低，发生缺血、缺氧^[7]。（3）脑血管通透性的增加导致组织或细胞内氧自由基增加，促使氧化应激的发生，引起微血管病变及血流动力学改变^[8]。(4)血脑屏障的功能减弱、结构破坏、小分子进入脑内，导致离子紊乱，破坏神经元结构，进而导致脑白质的脱髓鞘改变。（5）高血糖可以引起Ca²⁺的稳态破坏，Ca²⁺的大量内流，导致磷脂酶激活、线粒体电子传递被阻止并释放自由基，进而激活细胞蛋白水解酶，导致细胞凋亡和神经元DNA断裂；同时细胞的能量供应降低，水解增加，也导致细胞死亡。(6)胰岛素本身对神经细胞是一种神经营养因子，长期严重缺失可引起神经元退行性变，表现为认知功能的损害。

2　磁共振成像技术在糖尿病脑损害中的研究回顾

       糖尿病脑损害在常规MRI中主要表现为腔隙性脑梗死，提示脑部微血管和小血管疾病，MRI表现为长T1长T2信号，T2-FLAIR上表现为低信号或外周高信号环。腔隙性脑梗死是糖尿病的特征之一，病灶主要位于放射冠及基底节区，但常规磁共振有阳性表现时往往病变已不可逆。

       而功能磁共振新技术及相关处理软件的应用可以早期发现大脑微结构、神经活动及微循环血流灌注等改变，因此对于早期诊断及定量评估糖尿病脑损害具有重要意义，常见的功能磁共振新技术包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、血氧水平依赖成像(blood oxygenation level dependant，BOLD)、磁共振波谱分析（magnetic resonance spectrum，MRS）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等。

       基于体素的形态学分析法^[2,4,5]（voxel-based morphometry，VBM）可以探测糖尿病患者大脑局部的萎缩及密度的细微变化，报道部位多集中于海马^[9]，并发现认知功能减退的程度与海马萎缩的程度呈正相关。但有学者持不同意见，Roberts等^[10]通过对海马体积与全脑体积进行校正后发现，糖尿病患者认知紊乱与海马萎缩不存在相关性。Qu等^[11]通过26例T2DM患者及24例健康对照组脑结构态研究发现，T2DM患者纹状体、丘脑等灰质团块存在更为广泛的结构萎缩。

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在扩散加权成像基础上发展起来的一种磁共振弥散技术，能敏感地反映脑白质微结构的变化，主要参数包括各项异性分数（fractional anisotropy，FA）及平均扩散张量（mean diffusion，MD）等。Hsu等^[12]对不伴有认知功能损害的T2DM患者进行研究时发现，T2DM患者双侧小脑、颞叶、扣带回及海马白质均出现纤维微结构的损伤，提示T2DM确实存在着广泛的白质结构微损伤，并且这些损伤早于认知功能下降，因此脑白质结构微损伤可以作为早期诊断糖尿病脑损害的指标。

       BOLD可以活体无创地研究神经功能活动。Liu等^[13]利用静息态功能磁共振研究T2DM伴认知障碍患者的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation ，ALFF）及局部一致性（regional homogeneity，ReHo）发现，额上回、左侧枕中回及双侧扣带前回等脑区均出现神经活动异常，且认知功能与左侧颞下回fALFF密切相关，提示T2DM存在着神经活动的异常，并且与认知功能密切相关。

       MRS是目前惟一能活体检测脑代谢物和神经递质磁化峰值的一种无创成像技术，脑部MRS的代谢产物主要包括：N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸(Cr)、胆碱（Cho）和肌醇。既往研究显示^[14]，糖尿病受试者常表现为NAA/Cr比值减小，而Cho/Cr比值变化较多样。NAA和Cho波峰的变化可能提示了T2DM患者相关神经增殖及损害情况，这也表明MRS可能为2型糖尿病相关认知功能障碍机制的研究提供一种新思路。

       磁敏感加权成像是活体显示组织间磁敏感性差异的新技术，不仅可以显示脑铁沉积的部位与程度，还可进行定量分析，在定量评估脑微血管病变中具有重要作用，国内学者^[15]利用SWI检测发现，T2DM家兔模型在额叶、海马及后扣带回形成的Aβ斑块与铁沉积有关，铁质沉积的检测有望成为评估DM认知功能的生物学标准。

3　磁共振灌注加权成像在糖尿病脑损害中的应用进展

       脑灌注是指微循环水平的脑血流，用以评估各种原因引起的大脑微血管病变及重塑。脑灌注成像技术包括正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像、疝气增强CT、CT灌注成像、脑体素内不一致运动磁共振成像（introvoxe lincoherent motion MR imaging，IVIM-MRI）及PWI。其中，PWI包括动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast，DSC）、动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI ，DCE-MRI）和ASL3类。

3.1　DSC

       DSC是一种通过静脉注射钆剂获得对比剂与时间变化曲线的成像技术，它可以测量脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通过时间（mean trait time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）等参数定量分析脑微循环变化，并可实现多平面成像，但DSC的缺点在于依赖外源性对比剂，目前DSC技术在脑卒中缺血半暗带的评估、短暂性脑缺血及脑肿瘤的鉴别诊断及预后评估中得到广泛应用。理论上，DSC可以用来研究糖尿病中枢神经系统微循环的损伤，但DSC需注射外源性对比剂，应用于糖尿病患者所带来的肾毒性不为伦理接受，故目前未检索到相关报道。

3.2　DCE

       DCE技术是一种利用特殊造影条件及对比剂的磁共振增强扫描，它利用容积转运常数（K^trans）、回流速率常数（Kep）、血管外细胞外容积比（Ve）和血浆容积（Vp）检测脑部血流动力学变化获得脑部微血管通透性改变的信息，特别是K^trans值能反映对比剂分子从血管内渗漏到血管外细胞外间隙的能力，能够定量测量脑部不成熟微血管的通透性，该技术目前已被广泛地运用在脑肿瘤及前列腺癌的诊断及鉴别诊断中^[16]。在糖尿病脑损害的研究中，DCE主要被用作血-视网膜屏障及血脑屏障破坏的评估，Bruce等^[17]利用DCE研究糖尿病兔子模型时证明DCE可为糖尿病血-视网膜屏障破坏的评估提供一个敏感、无创、准确及可供线性分析的方法，并可成为药效评估的一个标志。Gary等^[18]也做了类似的实验，得出同样的结果。国内学者Xu等^[19]利用DCE定量评估T2DM猴子模型的血脑屏障破坏发现糖尿病是血脑屏障通透性增加的重要因素之一。

3.3　ASL

       ASL是一种非侵入性的磁共振灌注技术，利用射频脉冲标记动脉血中的水分子作为内源性示踪剂获得灌注图像，并用其与非标记图像进行剪影计算CBF^[20,21]。ASL可直接定量测量CBF且安全可重复，为糖尿病脑损害的早期研究提供了新的途径。Van等^[22]使用ASL与PET进行对比研究，发现两种方法所得到的全脑CBF值是相似的，证明了ASL技术测量CBF的可靠性。目前ASL已在脑间质瘤、阿尔兹海默病、前列腺癌以及新生儿缺血缺氧脑病等疾病的研究中获得了广泛关注与应用。近年来ASL技术不断改进，空间分辨率得到不断的提高，利用其研究糖尿病脑损害的报道也逐渐出现。

       Last等^[23]利用连续动脉自旋标记（the continuous ASL methods，CASL）研究糖尿病患者，发现糖代谢的紊乱以及血流异常调节最先影响额叶及颞叶，并将影响老年糖尿病患者的认知和平衡功能。先前有研究发现，轻度低血糖早期，下丘脑会被激活进行代偿。Mangia等^[24]测试了1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和无症状低血糖患者的脑灌注情况发现，T1DM和无意识低血糖会导致丘脑调节功能减低，并同时发现丘脑区的灌注减低，支持了早期的研究发现。

       Zuloaga等^[25]利用高脂喂饲所致的糖尿病小鼠探索慢性低灌注和认知功能之间的关系，结果显示，虽然高脂饮食和慢性低灌注密切相关，但它们通过不同的机制损伤认知功能，同时，高脂饮食可以加剧血管性认知功能障碍的病理进程。Chung等^[26]针对T2DM患者展开了为期两年的研究，探索炎症、脑血管调节和认知功能降低的关系，最终证明，炎症会加剧血管调节功能的损伤，导致局部灌注异常，加速T2DM患者执行功能和日常活动表现的降低，从而影响认知功能。Xia等^[27]探索了T2DM患者高血压、认知功能障碍及脑血流灌注之间的关系，结果显示，T2DM患者血压与CBF值之间呈负相关，特别是视觉区域和默认网络区域CBF的减低与认知功能减低密切相关，提示控制糖尿病患者的血压有助于维持脑灌注的平衡。国内学者Cui等^[28]在T2DM患者脑灌注与认知功能关系研究中发现，T2DM患者脑血流灌注特点类似于早期老年痴呆，并发现胰岛素抵抗可能是一个重要的危险因素，并成为CBF异常的一个治疗目标。

       还有部分学者利用ASL进行了胰岛素抵抗方面的研究。Siobhan等^[29]发现胰岛素抵抗可能导致全脑平均CBF及皮层灌注的降低。Ryan等^[30]研究了中央自主脑区的静息态脑血容量、胰岛素抵抗及血管压力反射敏感性之间的关系，结果发现胰岛素抵抗越严重，血管压力反射敏感性越低，统计学意义上胰岛素抵抗和血管压力反射敏感性均由中央自主脑区的脑血流量调节，包括岛叶和扣带皮层，认为中央自主网络的功能连接与胰岛素抵抗及血管压力反射敏感性有关。Rusinek等^[31]将87名试验对象分为健康对照组、有胰岛素抵抗但没有糖尿病组及T2DM组，作者通过量表评估及ASL检查发现，胰岛素抵抗的非糖尿病患者平均灰质CBF值低于对照组，单纯胰岛素抵抗患者的脑CBF值同样会下降，认知功能同样会受到损伤，这为临床积极、早期地对单纯胰岛素抵抗的患者进行干预治疗提供有力的依据。

       磁共振ASL还被用来进行糖尿病药物的药效学评估。Novak等^[32]利用ASL成像及神经心理学量表评估鼻饲胰岛素后对糖尿病患者认知功能及血管反应性的影响，试验显示，鼻饲胰岛素安全且不影响系统血糖控制，可以显著提高T2DM患者认知功能，鼻饲胰岛素所致的认知功能改善可能与前脑区比如岛叶皮层的血管舒张相关。该研究展现了ASL技术在药效评估方面的潜力。

3.4　IVIM

       IVIM是用于描述体素的微观运动的一种成像方法，不属于常规所认为的"磁共振灌注加权成像"的范畴。但该技术可以反映生物体的微观运动包括水分子的扩散和血液的微循环，即灌注信息。国内学者^[33]研究IVIM和磁共振灌注加权成像相关性时发现IVIM能反映转移瘤的灌注特性，但由于技术原理不同，两者间仅具有弱相关性。但目前仍未见到利用此技术研究糖尿病脑损害的相关报道。

4　不足与展望

       综上可见，ASL已逐渐成为糖尿病脑损害研究中的主流。磁共振ASL具有直接定量、成本低廉、安全可重复等多方面的优势，但仍具有一定的局限性。主要表现为：(1)ASL的信噪比较低，同时对运动伪影相对敏感；(2)ASL的参数单一，仅有CBF一个参数。但近年随着ASL技术的不断进步，逐渐弥补了这些局限，并为脑微循环灌注的研究开辟了更为广泛的空间。首先，三维动脉自旋标记技术在二维ASL的基础上实现了3D容积灌注成像，能快捷获得更优质的图像，一定程度上克服了以往ASL信噪比低及对运动伪影较敏感的问题。其次，区域动脉自旋标记（territorial arterial spin labeling ，t-ASL）可以选择性地标记某一根血管，精确测量其分布区域的脑CBF值。再者，多相位ASL (multiple inversion time-pulsed arterial spin labeling，mTI-ASL)的研发给ASL的应用研究注入了崭新的内容与希望，常规ASL技术一次扫描中仅采用单个反转时间（inversion time，TI），所以获得的是单一反转时间下的CBF，而mTI-ASL在一次扫描中采用多个不同的TI，可以获得随时间变化的多个CBF值，对灌注情况进行动态观察与分析，提供更丰富的信息扩展了ASL应用的宽度。

       近年来以杭州师范大学为核心的研究团队^[34]，利用matlab中的spm开发了ASLtbx工具箱，实现了体素水平的图像后处理与统计分析，为ASL的研究提供了极大的便利，其优势在于可以将不同的个体数据变换到同一个标准空间，在此基础上对每个体素在不同时间序列或不同样本间进行分析，避免了手动获取感兴趣区的繁琐以及可能带来的人为误差，这在脑灌注的研究中具有高效精准的应用价值。

       总之，无需对比剂磁共振灌注技术的不断完善与成熟应用受到越来越多的关注，其独特优势为脑灌注包括糖尿病脑早期损害的灌注研究提供了更为广阔的前景。