经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是原发性肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下简称"肝癌"）主要的非手术治疗方式，既往评价HCC的TACE疗效主要依靠实体肿瘤疗效评估标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）——集中于形态学的评价，已不能满足目前临床早期判断及预测HCC治疗疗效的需求^[1,2,3,4]，因为TACE治疗后早期在未出现形态学改变时，在细胞密度和肿瘤血流灌注方面已经发生变化，目前的磁共振功能成像技术能够实现在肿瘤形态改变前，定量评价肿瘤细胞密度和／或灌注的变化，既往已有一些关于MR功能成像的定量及半定量指标评价TACE疗效的研究^[5,6]，但是体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI）作为一种以DWI为理论基础的最新磁共振功能成像技术，定量分析及预测TACE短期疗效等方面，国内外相关报道较少。本研究旨在通过短期随访结果评价IVIM-DWI定量指标在TACE治疗前及1次治疗后早期预测其短期疗效的价值，为临床医生在治疗前制定更个性化、更准确的治疗方案提供客观依据，同时使患者得到最恰当、及时的治疗。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       收集2013年11月1日至2016年2月28日期间，在我院就诊的未经任何治疗的明确诊断为肝癌（临床诊断不明确的，经穿刺确诊）并拟行TACE治疗的患者。肿瘤呈单结节型或巨块型，最大径(maximal tumor diameter，MTD）大于2.0 cm，分期为T1~3N0M。所有入组患者需在TACE治疗前1 w内行肝脏常规MRI平扫、IVIM-DWI及多期动态增强扫描，并在TACE治疗后1~1.5个月再次进行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)检查，此后定期通过MRI或电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)随访观察。入组病例开始时间为：MR确诊日期；随访观察终点时间设定为：2016年8月30日。TACE治疗前最终入组病例为90例（10例为穿刺病理证实为HCC，80例根据临床诊断标准确定诊断为HCC），男性68例，女性22例，年龄25~79岁，中位年龄58岁；患者既往均有乙型肝炎病史；其中66例（66/90 ，73.3%）甲胎蛋白（alpha fetoprotein ，AFP）指标升高。本研究方案获得本院伦理委员会批准，所有入组患者于检查前征得其（或其监护人）同意，并且签署知情同意书。

1.2　仪器与方法

       使用GE Discovery MR 750 3.0 T MR扫描仪，使用8通道体部相控阵线圈。检查前患者均需禁食4 h及训练呼吸（均匀自由呼吸及呼气末屏气），为避免肠道蠕动产生的伪影，对没有禁忌证的受检者肌注654-2，剂量为1 ml。

       MR扫描序列包括：屏气横轴位T1WI双回波序列；横轴位T2WI脂肪抑制序列；呼吸触发横轴面IVIM-DWI，扫描参数：TE 60.8 ms，TR 3529 ms，矩阵128×160，FOV 28 cm×34.0 cm～32.0 cm×40.0 cm，层厚/层间距：5 mm/0.5 mm ，共选用9个b值（0、20、50、100、200、400、600、800、1200 s/mm²）；横轴位屏气3D肝脏加速容积采集序列（liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV）多期动态增强扫描：使用高压注射器经手背静脉注入对比剂二亚乙基三胺五乙酸钆(gadolinium diethylene-trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA)，剂量0.2 ml/kg，流率2~2.5 ml/s，随后采用同样流率注入20 ml生理盐水冲管，于注射对比剂后20 s开始采集，于注射对比剂后20 s、60 s、2 min及3 min分别采集肝脏动脉期、门脉早期、门脉晚期及延迟期图像。

1.3　图像后处理

       将全部IVIM-DWI(包括治疗前及1次TACE治疗后)原始数据传到GE AW4.6工作站，应用Function Tools工具包的MADC软件中，采用双指数模型计算分别得到慢速表观扩散系数（slow apparent diffusion coefficient，D）、快速表观扩散系数（fast apparent diffusion coefficient，D^*）及快速扩散成分所占比例（fraction of fast apparent diffusion coefficient ，f）。结合T1WI双回波、T2WI脂肪抑制及动态增强图像，将感兴趣区（region of interest，ROI）置于病灶含实性成分最多的最大层面，尽量避开病变含有出血区的层面；ROI手动绘制，包括整个病变区域；同一病灶的所有数据均需测量3次，并计算平均值。

1.4　随访

       根据随诊终点时的CT或MRI，将本组病例分成进展组和稳定组；进展组：经MRI或CT明确证实疾病进展（包括肿瘤局部复发、肝内转移或远处转移），局部病灶进展是根据mRECIST标准判定为疾病进展和疾病稳定的病例；稳定组：根据mRECIST标准判定为完全缓解和部分缓解的病例。随诊终点：1次TACE后，根据MRI或CT确诊病例进展的时间；随诊超过半年一直未进展的病例，其分组根据2016年8月30日前最后1次CT或MRI检查结果。

1.5　统计学分析

       所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，定量数据以平均值±标准差(±s)表示。首先采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态分布检验，符合正态分布的数据采用配对t检验进行数据分析。两组间各参数比较，使用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　病变特征

       90个病灶中，位于肝左叶33个，肝右叶50个，肝左右叶交界区7个；MTD范围为2.5~9.8 cm ，中位数为4.8 cm；病灶最大层面ROI面积范围为235~3729 mm²，中位数为2416 mm²。

2.2　稳定组与进展组治疗前IVIM相关参数比较

       稳定组与进展组之间的MTD、D、D^*值差异有统计学意义(P<0.05)，且稳定组的D值大于进展组，稳定组的MTD及D^*值小于进展组（表1、图1）；其他因素如年龄、AFP及f值差异无统计学意义(P>0.05)。

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图1  TACE治疗前IVIM后处理图像。A~C：稳定组，男，38岁，最长径6.5 cm，位于肝脏右前叶。A：D图像，值为0.85×10^-3 mm²/s；B：D^*图像，值为23.8×10^-3 mm²/s ，C：f图像，值为15.6%。D~F：进展组，男，46岁，最长径14.2 cm，位于肝脏左叶及右前叶。D：D图像，值为0.79×10^-3 mm²/s；E：D^*图像，值为28.5×10^-3 mm²/s；F：f图像，值为12.8%
图2  1次TACE治疗后IVIM-DWI处理图像。A~C ：稳定组，男，38岁，最长径5.6 cm，位于肝脏右前叶。A：D图像，值为0.96×10^-3 mm²/s；B：D^*图像，值为21.6×10^-3 mm²/s；C：f图像，值为11.5%。D~F：进展组，男，46岁，最长径18.2 cm，位于肝脏左叶及右前叶。D：D图像，值为0.84×10^-3 mm²/s；E：D^*图像，值为20.6×10^-3 mm²/s；F：f图像，值为10.8%
Fig. 1  The IVIM post-processing images before TACE. A—C: The stable group, male, 38-year-old, MTD 6.5 cm, located in the right frontal lobe of the liver. A: D figure, D value=0.85×10^-3 mm²/s; B: D^* figure, D^* value=23.8×10^-3 mm²/s; C: f figure, f value=15.6%. D-F: The progressive group, male, 46-year-old, MTD 14.2 cm, located in the left and right frontal lobe of the liver. D: D figure, D value=0.79×10^-3 mm²/s; E: D^* figure, D^* value=28.5×10^-3 mm²/s; F: f figure, f value=12.8%.
Fig. 2  The IVIM post-processing images after TACE. A-C: The stable group, male, 38-year-old, MTD 5.6 cm, located in the right frontal lobe of the liver. A: D figure, D value=0.96×10^-3 mm²/s; B: D^* figure, D^* value=21.6×10^-3 mm²/s; C: f figure, f value=11.5%. D—F: The progressive group, male, 46-year-old, MTD 18.2 cm, located in the left and right frontal lobe of the liver. D: D figure, D value=0.84×10^-3 mm²/s; E: D^* figure, D^* value=20.6×10^-3 mm²/s; F: f figure, f value=10.8%.

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表1  稳定组与进展组治疗前IVIM相关参数比较
Tab.1  Comparison of parameters of IVIM between the stable group and the progressive group before TACE

2.3　稳定组与进展组1次TACE治疗后IVIM-DWI相关参数及其变化值比较

       在1次TACE治疗后，稳定组与进展组的MTD、1次TACE治疗前后的变化值ΔMTD、ΔD、ΔD^*值差异有统计学意义(P<0.05)，且稳定组的ΔMTD、ΔD、ΔD^*值均大于进展组；在1次TACE治疗后的AFP、D、D^*及f值和1次TACE治疗前后的ΔAFP及Δf值差异无统计学意义(P >0.05)。见表2、图2。

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表2  稳定组与进展组1次TACE治疗后各参数及治疗前后各指标变化值比较
Tab.2  Comparison of the changes of the parameters and the changes of the indexes before and after treatment with TACE in the stable group and the progress group

2.4　所有入组病例1次TACE治疗前后IVIM各参数比较

       MTD、AFP、D、D^*值差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后MTD、AFP、D^*值降低，而D值治疗后升高；治疗前后f值差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

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表3  1次TACE治疗前后IVIM各参数比较
Tab.3  Comparison of parameters of IVIM in all patients before and after TACE

3　讨论

       表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）并不能单纯地反映活体组织内水分子扩散，它同时也受毛细血管网血流灌注效应的影响，因而存在一定的局限性。Le等^[7]1986年首次提出基于IVIM的DWI，在活体生物组织内，IVIM测得的是体素内不相干运动，可同时得到微循环灌注相关参数(f，D^*)和真性扩散参数（D），恰好弥补了DWI的不足，可为肿瘤的特点、肿瘤治疗反应提供更多的信息^[8]。目前IVIM-DWI技术在肝脏的运用，主要集中在D值和ADC值在局灶性肝脏良恶性病变的诊断及鉴别诊断、HCC病理分级及肝硬化分级方面^[9,10,11]，而关于HCC TACE疗效预测及评估方面的研究鲜见报道。

       D值去除了灌注效应的影响，代表单纯的扩散效应，比ADC值更准确地反映扩散。Hauser等^[12]在头颈部鳞癌的研究中发现，放化疗有反应的肿瘤D值及f值均增高。本研究结果显示1次TACE治疗后肿瘤的D值升高，与Hauser等结果一致，反映坏死引起的肿瘤细胞密度减小；但f值在1次TACE治疗后减低，提示肿瘤微循环降低，可能是由于治疗后肿瘤血管减少致灌注降低有关。Hauser等^[12]认为放化疗后f值升高，可能是小血管扩张以及炎性改变导致高灌注，两个研究结果截然不同的原因与治疗方式不同，杀灭肿瘤的原理不同有关。另外，本研究结果显示D值高及ΔD值大的，短期预后好。

       Park等^[13]认为富血供肿瘤的D^*值一般较高，并在研究中发现HCC TACE治疗后碘油沉积好的病例，治疗前的D^*值较高，但他们同时认为HCC TACE治疗前D^*值高的，预后较差。本研究结果显示HCC治疗前，进展组的D^*值高于稳定组，即治疗前D^*值高的预后差，因为D^*值高与肿瘤的侵袭性和细胞膜不完整性有关。但理论上，HCC的D^*值较低，是因为有新生血管生成，新生血管可表现出缓慢血液流动，血流量很慢的血管是通过扩散效应而非灌注效应被检测到的，且肿瘤新生微血管管径细小、基底膜不完整，毛细血管血流减慢、甚至滞留，快速流动的血液减少，导致HCC的D^*及f值较低^[14]。本组研究结果显示，在TACE治疗前后的D^*值和f值均较低，与理论相符。此外，治疗前D^*值低和1次TACE前后ΔD^*值大的，短期内疗效较好。

       从理论上来说，IVIM-DWI参数D^*和f描述的均是毛细血管微循环灌注的影响，因此，D^*和f的变化趋势应该是相同的。本研究结果显示，D^*和f值的变化趋势一致，但D^*值在治疗前稳定组与进展组、治疗前后的ΔD^*值差异有统计学意义，而f值差异无统计学意义。关于D^*和f一致性的问题，文献中也各有讨论。有文献报道^[15]，D^*和f值一致性与HCC形成过程的"动脉化"有关，即门静脉血流减少，但发生了肝动脉血流增加和／或血管扩张。但也有文献^[16]对D^*和f值之间的不一致性进行分析，认为D^*值取决于微血管的平均血流速度和毛细血管段的长度，f值反映毛细血管的容量，D^*与f值代表了灌注的不同方面，所以结果可以不统一。总之，到目前为止，关于D^*与f值的一致性问题，尚无统一、确定的解释。晚期HCC索拉菲尼治疗研究中^[17]，治疗有反应者在服药2 w后f值显著增高，治疗后2个月f值的变化率与患者总体生存率和有症状的肿瘤进展时间相关^[17]。Hauser等^[12]发现放化疗前，f值高的头颈部鳞癌疗效差，Chawla等^[18]的研究结果却与此相反，但是以上两项研究差异均无统计学意义。本研究结果显示在TACE治疗前，稳定组的f值虽然小于进展组，但差异也不具有统计学意义。总之，本研究结果认为D^*及ΔD^*值是HCC TACE短期疗效的预测和评估指标之一，而f值能否预测和评估HCC TACE疗效，尚需进一步研究加以验证。

       本研究局限性：(1)本研究样本量不够充足，未进行有价值预测指标的受试者工作特征曲线绘制；(2) IVIM-DWI选用的b值是否最优化，需要进一步研究；（3）由于临床实际情况所限，未能测量治疗极早期（治疗后24 h及3~7 d）的IVIM-DWI定量指标。

       综上所述，IVIM-DWI是一种无创且有效的检查方法，可通过定量分析肿瘤微观病理生理状态，对HCC TACE治疗的短期疗效预测及评估具有一定价值。本研究表明，治疗前MTD、D^*值低及D值高的HCC ，1次治疗前后的ΔMTD、ΔD、ΔD^*值高，HCC TACE疗效好；TACE治疗前后的MTD、AFP、D、D^*的值可评价疗效。未来，可将IVIM-DWI定量指标与磁共振灌注的定量参数之间的联系及一致性加以研究，尤其对那些对磁共振增强对比剂过敏或肾脏功能异常的患者，IVIM-DWI具有重要意义