鼻咽癌是中国南方发病率较高的恶性肿瘤^[1]。由于鼻咽的特殊解剖位置及临床症状的非特异性，大部分患者在初诊时已为晚期。同步放化疗是当前鼻咽癌的标准治疗方法。早期监测、评估放化疗疗效是目前关注的问题。

       目前主要依据肿瘤大小评估疗效，但肿瘤的形态学改变通常晚于其内部结构及功能的变化。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）能观察肿瘤在放化疗过程中内部微观环境的变化，体素内不相干运动磁共振成像（intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging，IVIM-MRI）可无创定量分析活体组织水分子扩散及微血管灌注信息。IVIM在其他肿瘤的放化疗评估中取得较好效果，如宫颈癌^[2]、直肠癌^[3]等。本研究旨在通过IVIM-MRI评估鼻咽癌组织水分子扩散及灌注特征，并观察相关参数动态变化，探索IVIM-MRI评估及监测鼻咽癌放化疗疗效的价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       本研究得到医院伦理委员会许可，并签署患者知情同意书。前瞻性纳入2015年4月至2016年10月在南京鼓楼医院接受诊治的鼻咽癌患者。纳入标准：(1)经病理活检证实为鼻咽鳞形细胞癌；(2)未接受任何治疗；（3）拟在本院行放化疗联合治疗。放疗采用调强放疗法，总剂量为70 Gy ，2 Gy/d ，5次／周。放疗过程中接受3个周期以奈达铂为主的同步化疗，1 w为1个周期，间隔1 w，静脉滴注，剂量60 mg/m²；（4）能接受MR随访复查（治疗前、放疗开始后1个月及放疗完成后1个月）。共纳入27例（男20例，女7例）患者，年龄32~70岁，中位年龄54岁。其临床分期为：Ⅱ期6例，Ⅲ期20例，Ⅳa期1例。4例患者图像有吞咽伪影影响数据测量，最终23例患者被纳入。某一位患者的3组图像见图1，图2，图3。

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图1~3  鼻咽癌Ⅲ期，女性，46岁。图1~3分别为该患者治疗前、放疗开始后1个月和放疗结束后1个月的T2-STIR图（A）和IVIM-MRI的ADC、D、f和D^*参数伪彩图（B~E）。图1、2白箭所指区域为病灶，图3白箭所指区域为无残留病灶，为放疗后改变。治疗前（1A）鼻咽部肿瘤面积为317.7 mm²，ADC、D、f和D^*值分别为0.80×10^-3 mm²/s、0.72×10^-3 mm²/s、7%、20.40×10^-3 mm²/s (1B~1E)；放疗开始后1个月（2A）鼻咽部肿瘤面积降至157.5 mm²，ADC、D和f值不同程度上升，分别为1.27×10^-3 mm²/s、1.20×10^-3 mm²/s、7.7%(2B~2D)，D^*值为107.21×10^-3 mm²/s (2E)；放疗结束后1个月（3A）鼻咽部肿瘤消失，原病灶所在处组织的ADC、D、f和D^*值分别为1.48×10^-3 mm²/s、1.31×10^-3 mm²/s、13.8%、67.40×10^-3 mm²/s (3B~3E)
Fig. 1—3  MR images of a 46-year-old woman receiving concurrent chemo-radiotherapy (CCRT) for nasopharyngeal carcinoma (clinical stage Ⅲ).
Fig.1—3  represented T2W-STIR image (A) and ADC, D, f and D^* image (B—E) of the patient at pretreatment, one month after the start of radiotherapy and one month after the end of radiotherapy respectively. The white arrows in fig.1 and fig.2 refered to the mass. The white arrows in fig.3 refered to the changes after radiotherapy, there was no residual lesion. The area of nasopharyngeal tumor at pretreatment (1A) was 317.7mm², and the ADC, D, f and D^* value were 0.80×10^-3 mm²/s, 0.72×10^-3 mm²/s, 7%, 20.40×10^-3 mm²/s (1B-1E) respectively. The area of nasopharyngeal tumor at one month after the start of radiotherapy (2A) decreased to 157.5 mm², and the ADC, D, f value increased in different degrees, they were 1.27×10^-3 mm²/s, 1.20×10^-3 mm²/s, 7.7% (2B—2D) respectively, what's more, D^* value was 107.21×10^-3 mm²/s (2E). There was no residual lesion in nasopharyngeal tumor at one month after the end of radiotherapy (3A), and the ADC, D, f and D^* value of primary lesion location were 1.48×10^-3 mm²/s, 1.31×10^-3 mm²/s, 13.8%, 67.40×10^-3 mm²/s (3B—3E).

1.2　MR扫描

       患者3次扫描的序列和参数一致。MR检查采用全数字3.0 T扫描仪（Ingenia，Philips Medical Systems，Best，the Netherlands），使用16通道头颈联合线圈。仰卧位，头先进，自由呼吸。行鼻咽部及颈部常规MRI、IVIM-MRI及增强MRI扫描。扫描序列：轴位及冠状位T2压脂（short time inversion recovery，T2-STIR），轴位T2加权成像(T2 weighted image，T2WI)，IVIM-MRI以及横冠矢三方位增强T1WI。在常规序列及IVIM-MRI扫描完成后，静脉推注钆双胺（0.2 ml/kg，GE Healthcare Ireland，Shanghai，China）对比剂，速率3.0 ml/s，剂量0.2 mmol/kg。常规扫描参数：（1）轴位T2WI，TR 2500~3500 ms，TE 90 ms，矩阵276×215 ，FOV 22 cm×22 cm，层厚5 mm，层距default ，NSA 3 ；（2）轴位T2-STIR，TR 3000 ms，TE 80 ms，矩阵276×212，FOV 22 cm×22 cm，层厚5 mm，层距default，NSA 2；（3）冠状位T2-STIR，TR 1500~2500 ms，TE 60 ms，矩阵200×309，FOV 20 cm×25.2 cm，层厚4 mm，层距default，NSA 1。增强扫描参数：TR 400~675 ms，TE 18 ms，FOV 22 cm×22 cm，层距default，NSA 2，横断位、冠状位、矢状位的矩阵分别为276×221、316×258、317×258，层厚分别为5 mm、4 mm、4 mm。IVIM参数：TR/TE=6000 ms/shortest，矩阵88×104，FOV 22 cm×22 cm，层厚4 mm，层距0.4 mm ，NSA 2。b值取9个(0 s/mm²、25 s/mm²、50 s/mm²、75 s/mm²、100 s/mm²、150 s/mm²、200 s/mm²、500 s/mm²和800 s/mm²)。

1.3　图像与数据分析

       将患者的IVIM数据输入IDL 6.3后处理软件(ITT Visual Information Solutions，Boulder，CO)，2名年资分别为3年和5年的擅长鼻咽部MR诊断的影像医师，在不知晓患者资料的情况下分析图像。采用Le^[4]提出的双指数模型，公式：Sb/S0=（1-f）×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D^*+D)]，其中Sb和S0分别代表b为任意值和b=0 s/mm²时体素内平均信号，生成D图、f图及D^*图。D为纯扩散系数(true molecular diffusion coefficient)，反映真实水分子扩散信号；f代表灌注分数（perfusion fraction），反映血管容积占整个组织容积比例，组织内的血管密度；D^*是伪扩散系数（pseudodiffusion coefficient），反映组织内灌注信号。用单指数模型获得表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图，ADC反映组织中水分子的总体扩散信号。

       将放疗前、放疗开始后1个月及放疗完成后1个月的图像分成1、2、3组。具体测量步骤如下：2位阅片者独立参考3组图像的轴位T2-STIR和T1WI增强图像，选肿瘤最大横断面，勾画整个肿瘤范围作为感兴趣区（region of interest，ROI），尽量避开坏死区，获得不同参数值（D、f、D^*及ADC值），并记录肿瘤最大面积。若放化疗后病灶消失，最大面积记0 mm²，在治疗前病灶位置画约5 mm²的ROI。每位阅片者测量3次取平均值，取2位阅片者测量值的平均值作为参数值。

1.4　疗效评估

       肿瘤消退率（regression rate，RSO）=（治疗前肿瘤面积-治疗后肿瘤面积）／治疗前肿瘤面积×100%。依据RECIST 1.1标准^[5]，将疗效分为4组：（1）完全缓解(complete response，CR)组：病灶消失，RSO=100%；（2）部分缓解（partial response，PR）组：RSO≥30%；（3）疾病稳定（stable disease，SD）组：介于PR与PD之间；（4）疾病进展（progress disease，PD）组：病灶面积增大超过25 %。

1.5　统计分析

       数据采用SPSS 18.0软件分析，计量资料中正态分布以均数±标准差表示。配对t检验分析不同时间点IVIM参数的差异，Pearson相关性分析肿瘤面积与IVIM各参数间的相关性，独立t检验分析不同疗效组治疗前IVIM参数的差异，使用非参数检验（Wilcoxon秩和检验）比较各参数不同时间点间的差异。P<0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

       放疗完成后1个月，完全缓解组10例，部分缓解组13例。如表1所示，完全缓解组与部分缓解组治疗前的D值差异有统计学意义(P=0.04)，其他参数差异无统计学意义。ADC及D值在治疗中逐渐升高，f值先上升后下降。治疗后肿瘤面积逐渐缩小，D^*先下降后升高。见表2。1组与3组、1组与2组及2组与3组的肿瘤面积均有较好相关性。而治疗前的肿瘤最大面积与f、ADC、D^*及D值差异均无统计学意义(P值分别为0.986、0.189、0.190、0.234)。见表3。如表3所示，ADC值：1组与3组及1组与2组有较好相关性(P<0.001)，D值亦如此。f值：1组与2组也有较好相关性。D^*值：1组与2组、1组与3组及2组与3组差异均无统计学意义。每组ADC与D值均有较好相关性。1组ADC与D值的相关系数为0.869，P<0.001 ，2组ADC与D值的相关系数为0.775，P<0.001 ，3组ADC与D值的相关系数为0.766，P<0.001。见表4。

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表1  鼻咽癌患者完全缓解组与部分缓解组治疗前各参数平均值及相关性
Tab.1  IVIM parameters and correlation of group CR and PR before treatment in nasopharyngeal carcinoma patients

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表2  鼻咽癌患者在放化疗过程中不同时间点的肿瘤面积及IVIM参数平均值
Tab.2  Changes of IVIM parameters and tumor size during the concurrent chemo-radiotherapy course in nasopharyngeal carcinoma patients

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表3  鼻咽癌患者在放化疗过程中肿瘤面积及各参数不同时间点间的相关性
Tab.3  Correlations of IVIM parameters between different time points in nasopharyngeal carcinoma patients under concurrent chemo-radiotherapy

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表4  鼻咽癌患者在放化疗过程中每个时间点各参数间的相关性
Tab.4  Correlations of IVIM parameters at each time point in nasopharyngeal carcinoma patients under concurrent chemoradiotherapy

3　讨论

       本研究中治疗前鼻咽癌组织的ADC值和D值均较低，这与Jia等^[6]的研究结果类似。这是因为ADC值和D值反映活体组织中水分子扩散程度，而鼻咽癌组织中肿瘤细胞多，密度高，细胞核浆比大，排列紊乱，细胞外间隙变小，水分子扩散受限。而治疗后，ADC及D值逐渐升高，这可能是由于治疗后肿瘤细胞减少，密度减低，细胞外间隙增加，水分子自由扩散增加。

       虽然放疗后ADC与D值均增加，且每组的ADC与D值间相关性均较好，但D值均低于ADC值。因为组织内微循环灌注对单指数ADC值亦有影响，体素内水分子的扩散被高估了。双指数模型在低b值(<200 s/mm²)时，微循环灌注对MR信号衰减影响大。而D值的计算是选取高b值（> 200 s/mm²），此时，微循环灌注对MR信号的影响微乎其微，反映的是纯扩散信息^[3,7]，因而ADC值大于D值。这说明治疗过程中ADC和D值的变化可观测同步放化疗疗效。D值可更准确地反映肿瘤内水分子扩散信息。

       完全缓解组患者治疗前的D值高于部分缓解组，治疗前D值高，疗效好，差异有统计学意义。而之前的研究认为，治疗前低D值预示头颈部肿瘤的放化疗疗效好^[7]。这可能是由于本研究的样本量较少，且23例患者病灶局部均得到有效控制，没有患者被认定为疾病进展或疾病稳定，需扩大样本研究。

       f值可反映肿瘤的血管容积比例，主要与局部的血流灌注有关。本研究治疗前的f值与Xiao等^[8]研究中治疗前鼻咽癌的f值[(0.18±0.03)%]接近。在放化疗后1个月，f值增高。可能由于治疗后肿瘤局部组织充血，亦伴有炎性细胞及成纤维细胞等组织增生，可促进瘤内新生毛细血管增多，导致局部灌注增加。同时，肿瘤组织灌注及血管容积与含氧状态密切相关。放疗后局部组织灌注增加，提高了肿瘤细胞的血供和含氧状态，从而达到更好的治疗效果^[9]。f值可作为观测放化疗疗效的潜在指标。在放化疗结束后1个月，f值降低。这可能因为随着照射剂量的累积，肿瘤细胞减少，部分血管堵塞、减少或消失，以及病灶纤维化，使得组织灌注减低^[10]。

       本研究显示，治疗前f值低，疗效好，这与之前研究结果一致^[10]。与本结果不同的是，Hou等^[11]在研究动态对比增强（dynamic contrast-enhanced ，DCE） MRI预测鼻咽癌放化疗疗效中发现，治疗前肿瘤高灌注，放化疗效果较好。可能是f值不仅受血管容积的影响，还受肿瘤的血流以及自旋弛缓时间的影响^[12]。此外，不同的磁共振扫描技术有差别。因此，不能直接把f值与DCE-MRI的参数进行比较。但本研究中完全缓解组与部分缓解组治疗前f值的差异无统计学意义，需增加样本量。

       D^*值反映组织内灌注信号。本研究中，D^*值先下降后上升。然而，D^*值在1组与2组、1组与3组及2组与3组间差异均无统计学意义，其稳定性较差。Federau等^[13]认为D^*值受心跳周期的影响，心脏收缩时的D^*值比舒张时大。而本研究未使用心电触发，因此D^*值会有波动。Kakite等^[14]对肝细胞癌IVIM成像的研究表明，D^*值的稳定性差。D^*值在很多临床应用中受限。

       本研究也存在局限性。首先，样本量相对较少，本研究只纳入23例患者，有待增加。其次，观察期较短，只随访到放疗完成后1个月。第三，没有组织病理学证实。磁共振无法确诊残留肿瘤和放疗后纤维化。

       总之，IVIM-MRI可监测鼻咽癌在放化疗过程中的动态变化。其中，D值更能有效监测放化疗疗效，f值可作为潜在观察指标。IVIM-MRI将成为鼻咽癌临床研究的有效方法之一。