肝血管瘤（hepatic hemangioma，HH）及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）分别为肝脏最常见的良、恶性肿瘤。肝癌是肿瘤相关疾病中死亡的主要原因之一，发病隐匿，转移率较高^[1]；HH是肝脏最常见的良性肿瘤^[2]，患者常无明显体征，因而早期检出及鉴别常依赖于影像学检查。对于HCC及HH的典型病变，一般结合临床病史及影像可作出诊断，其中增强扫描对于两者鉴别诊断至关重要，然而部分患者因对比剂过敏或某些肾病等无法行CT及MRI增强扫描，这给影像诊断增加了很大难度。既往研究发现肝良恶性病变ADC存在明显差异，然而两者之间存在一定重叠，本研究旨在探讨弥散加权成像不同指数模型在HCC及HH鉴别诊断中的应用价值，旨在为今后无法行CT及MRI增强扫描的患者提供一定的鉴别依据。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       本研究经我院伦理委员会审批。回顾性分析本院2015年8月至2016年4月行肝脏MRI平扫、增强及DWI、eDWI、HB DWI检查者资料。入组患者共66例，均经过手术病理和（或）临床诊断。其中HCC患者29例（30个病灶），男22例，女7例，年龄35~ 79岁，平均（57.9±9.9）岁；HH患者37例(38个病灶)，男14例，女23例，年龄范围29~ 77岁，平均年龄（50.5±11.5）岁。本组HCC的临床诊断标准：同时满足以下条件中的（1）+(2)①两项或(1)+(2)②+（3）三项时，可以确定HCC的临床诊断：(1)具有肝硬化以及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染[HBV和（或）HCV抗原阳性]的证据。(2)具有典型的HCC影像学特征，同期多排CT和（或）动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱；①如果肝脏占位直径≥2 cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；②如果肝脏占位直径为1~ 2 cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。(3)血清甲胎蛋白（alpha-feto protein，AFP）≥400 ug/L持续1个月或≥200 ug/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等^[3]。本组HH的诊断标准：经两项以上影像学检查（超声、MRI、多期螺旋CT）有典型表现者即可诊断。典型超声表现为圆形或类圆形高回声，境界清晰，可见边缘裂开征、血管进入或血管贯通征，后方回声增强；典型CT影像表现为平扫为肝实质内境界清楚圆形或类圆形低密度影，增强扫描动脉期肿瘤边缘出现散在斑状、结节状明显强化灶，门静脉期散在的强化灶互相融合，同时向肿瘤中央扩展，延迟扫描整个肿瘤均匀强化，呈早出晚归征；典型MRI影像表现为T1WI显示病灶为边界清晰的类圆形低信号，偶为等信号；T2WI显示病灶呈明显高信号，即特征性的亮灯征；增强扫描自瘤体周边向中心逐渐增加的高信号，可形成环形、结节状或半环状高信号区；延迟扫描强化区逐渐填满病灶^[4]。

1.2　扫描方法

       采用GE 1.5 T Signa HDXT磁共振仪，配体部8通道相控阵线圈。常规T1WI、T2WI抑脂扫描、DWI、eDWI、HB DWI（超高b值）序列扫描，然后进行LAVA增强扫描。DWI序列参数：TR 6000 ms，TE 68 ms，b值为0和600 s/mm²，层厚6.0 mm，层间隔1.5 mm，矩阵128×128，FOV 40 cm×40 cm，激励次数（NEX）为4，扫描时间约为2 min；eDWI序列：选用10个b值，分别为0、20、50、100、150、200、400、800、1200、2000、3000 s/mm²，TR 2400 ms，TE 100 ms，矩阵128×128，FOV 40 cm×40 cm，NEX为2.0，层厚6 mm，层间距1.5 mm，扫描时间约为2 min 30 s；HB DWI序列：选用4个b值，分别为0、1500、2000、3000、4000 s/mm²，TR 2400 ms，TE 108 ms，矩阵128×128，FOV 40 cm×40 cm，NEX为3.0，层厚6 mm，层间距1.5 mm，扫描时间约为2.5 min。

1.3　数据处理

       图像传至ADW 4.4工作站，应用GE Functool后处理软件对图像进行重建，扫描图像均由笔者及1名具有5年腹部影像诊断工作的影像科医师在未告知临床信息情况下，进行独立阅片分析和测量。选取病灶信号较均匀最大层面，在病灶内画取感兴趣区(region of interest，ROI)（图1，图2），ROI大小覆盖病变区实质部分，ROI面积大于病灶实质1/3，根据T1WI、T2WI、LAVA图像，尽量避开出血、坏死处，每个病灶均测量三次，取其平均值用作统计分析。测量并记录三组扫描序列DWI单指数模型ADC值、eDWI序列单指数模型Standard ADC值，双阶单指数纯扩散系数值(D-mono)、灌注系数值（D^*-mono）、灌注分数(fmono)，双阶双指数模型纯扩散系数值（D-Bi）、灌注系数值（D^*-Bi）、灌注分数（fBi），拉伸指数模型分布扩散系数值(distributed diffusion coefficient，DDC)、拉伸指数值（the heterogeneity of intravoxel diffusion，α）。

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图1  男，35岁，病理证实HCC. A~ L图分别为eDWI序列的拟合原始图、Standard ADC图、D-mono图、D^*-mono图、fmono图、D-Bi图、D^*-Bi图、fBi图、HB DWI序列DDC图、α图、DWI的ADC图、DWI原始图
图2  男，63岁，临床诊断肝血管瘤。A~ L图分别为eDWI序列的拟合原始图、Standard ADC图、D-mono图、D^*-mono图、fmono图、D-Bi图、D^*-Bi图、fBi图、HB DWI序列DDC图、α图、DWI的ADC图、DWI原始图
Fig. 1  A 35-year-old man affected by HCC confirmed by pathology. A—L show the eDWI of the original map, Standard ADC map, D-mono map, D^*- mono map, fmono map, D-Bi map, D^*-Bi map, fBi map, the HB DWI of DDC map, α map, the DWI of ADC map and the original map.
Fig. 2  A 63-year-old man affected by HH confirmed by clinical diagnosis. A—L show the eDWI of the original map, Standard ADC map, D-mono map, D^*-mono map, fmono map, D-Bi map, D^*-Bi map, fBi map, the HB DWI of DDC map, α map, the DWI of ADC map and the original map.

1.4　统计方法

       采用SPSS 17.0统计学软件。应用组内相关系数检验(ICC)对2名测量观察者的测量结果行一致性检验；比较HCC和HH两组病灶的单b值DWI序列ADC值、eDWI序列Standard ADC值、双指数模型参数（D-mono、D^*-mono、fmono、D-Bi、D^*-Bi、fBi）、拉伸指数模型参数（HB DDC、α），统计分析前对数据进行正态性检验及方差齐性检验，其中符合正态分布的数据，采用两独立样本t检验，不符合正态分布数据，采用Mann-Whitney秩和检验，P<0.05认为有统计学意义。对有差异的参数，绘制相应的ROC曲线，对其诊断效能及阈值进行分析。

2　结果

2.1　两名观察者测量数据的一致性

       两名观察者对两组病例不同指数模型各参数值测得数据一致性良好，ICC值均大于0.75，结果见表1。

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表1  两名观察者测量肝细胞癌(HCC)与肝血管瘤（HH）组数据的ICC值
Tab. 1  Two observers measured the ICC values of HCC and HH data

2.2　两组病例不同指数模型各参数值比较

       两组中fmono、fBi、HB DDC、HB α值符合正态分布的参数采用两独立样本t检验，余不符合正态分布，采用Mann-Whitney秩和检验。其中两组ADC、Standard ADC、D-mono、D^*-mono、fmono、D-Bi、D^*-Bi、fBi、HB DDC值差异均有统计学意义(P<0.05)；两组HB α值差异无统计学意义(P> 0.05)；结果见表2。

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表2  HCC和HH两组患者各参数值比较
Tab. 2  Comparison of parameter values between HCC and HH

2.3　两组不同模型各参数值鉴别HCC及HH的诊断效能

       两组不同模型各参数值的ROC曲线见图3，诊断界值见表3；其中，ADC、Standard ADC、D-mono、fmono、D-Bi ROC曲线下面积均大于0.9。D^*-mono曲线下面积在0.7~ 0.9之间，双阶双指数模型D^*-Bi、fBi、拉伸指数模型HB DDC值曲线下面积在0.5~ 0.7之间。DWI不同指数模型部分参数（Standard ADC、D-mono、D^*-mono、fmono、D-Bi、D^*-Bi、f-Bi、HB DDC）与传统单b值DWI在HH及HCC中ROC曲线下面积进行比较分析，其相应z值分别为2.172、1.427、0.958、0.184、0.135、2.919、3.485、3.483，P值分别为0.030、0.154、0.338，0.854，0.89、0.004、0.001、0.001。其中Standard ADC值诊断效能优于ADC值(P<0.05)，D^*-Bi、fBi、HB DDC诊断效能明显弱于ADC值(P<0.05)。

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图3  代表单指数、双指数及拉伸指数模型参数在HCC及HH鉴别中的ROC曲线图。A：代表ADC、Standard ADC、D-mono、D^*-mono、fmono的ROC曲线图；B：代表ADC、D-Bi、D^*-Bi、fBi、HB DDC的ROC曲线图
Fig. 3  It shows the ROC maps of parameters of the monoexponential, biexponential and stretched-exponential models in differentiating HCC from HH. A shows the ROC maps of ADC, Standard ADC, D-mono, D^*-mono, fmono. B shows the ROC maps of ADC, D-Bi, D^*-Bi, fBi, HB DDC.

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表3  HCC和HH两组参数的ROC曲线下面积、诊断阈值、敏感度、特异度
Tab. 3  The AUC, threshold, sensitivity, specificity of ADC、Standard ADC、D-mono、fmono、D^*-mono、fBi、DDC

3　讨论

       MRI对于肝脏肿瘤的检出率较高，且对肿瘤定性诊断具有较高准确性。早期对肝脏良恶性肿瘤MRI研究主要局限性在常规T1WI、T2WI序列，既往有发现T2WI序列与肿瘤血流动力学及组织学分级有显著关联性^[5]。临床工作中，T2WI信号对于HH与肝细胞肝癌鉴别有一定诊断价值，然而单纯依靠T2WI信号诊断，对于结果仍有一定偏差，增强扫描对于HH和肝细胞肝癌肿瘤鉴别诊断有着重要的意义，然而部分患者因某些肾病及过敏体质不宜行增强扫描，本研究旨在探讨弥散加权成像不同指数模型在HCC及HH鉴别诊断中的应用价值，为今后无法行增强扫描的患者提供更多的参考依据。

       随着磁共振技术的发展，DWI应用日渐增多，DWI通过ADC值可反映人体组织内水分子的弥散程度。随着人们对于DWI认识的不断深入，发现人体中水分子的运动不仅包含单纯的水分子扩散（扩散效应），还包括微循环灌注（灌注效应）；基于DWI基础上构建的IVIM模型，它可以从微观水平反映细胞的结构变化及生理状态^[6]。IVIM常用模型有双指数模型、拉伸指数模型。而在IVIM的各种模型中，最为经典的模型为双指数模型。该模型符合以下公式：S(b)/S0=f•exp[-b(D^*+D)]+(1-f) exp (-bD)；其中D值为纯扩散系数，表示感兴趣区内单纯水分子扩散效应；D^*值为灌注系数，表示感兴趣区内血流灌注所致扩散效应，反映微循环灌注情况；f值为灌注分数，反映局部微循环的灌注效应占总体扩散效应的容积比率，值在0~ 1之间。在实际应用中，通过多个b值拟合计算，即可得到感兴趣区D值、D^*值及f值^[6,7]。而另外有学者指出，IVIM模型提供的组织扩散信息不够全面，比较单一，Bennett等^[8]提出拉伸指数模型，其计算公式为：Sb/S0=exp[- (b×DDC)α]；其中，S0为b=0 mm²/s时的DWI信号强度，Sb为相应b值的DWI信号强度。这一模型可用来反映体素内异质性影响的扩散相关信号衰减程度，对评价体素内的扩散和灌注状态更加准确和全面，其中DDC代表体素内平均弥散率，代表体素内水分子体积分数连续分布的ADC值，从数学模型角度来说，DDC值与D值密切相关^[8]。α则与体素内水分子扩散不均质程度相关，当α=1时，等同于单指数扩散加权信号衰减，此时，体素内扩散是彻底均匀的；相反，当α=0时，表示为非常复杂的多指数信号衰减，代表组织结构复杂程度^[8,9]。本研究不同指数模型的弥散加权成像参数值组内相关系数均高于0.75，表明弥散加权成像不同指数模型HCC及HH测量可重复性较好。

       本研究除拉伸指数模型α值外，HCC和HH不同指数模型弥散加权成像各参数值均具有明显差异。Yamada等^[10]在分析肝局灶病变时发现，HCC的D值要明显低于肝脏其他病变，且肝脏恶性病变f值要低于HH。本研究HCC的D值、f值低于HH，与其结论基本一致；分析其原因，可能是因为HH主要由纤维间隔及血窦构成，血窦内富含血液，细胞内扩散运动较快，因此反映扩散效应的D值较高，而HCC内物质异型性较大，正常结构消失，使得水分子运动扩散速度较慢，因此D值较低。国外有学者提出f值可能跟血管内血容量CBV（血容量分数）有关^[8,11]，而在反映灌注分数的fmono、fBi值中，本研究结果示HCC的fmono、fBi值也低于HH，分析原因可能与肿瘤内血容量有关，因为f值反映微循环的灌注效应，HH富含血窦，血容量较大，而HCC组织结构紊乱，血管壁不完整，通透性增加，血液外渗，因而毛细血管内血容量较少，这可能是HCC的f值较低的原因。国内外学者对肝脏的局灶良恶性病变研究也得到相似结论，即肝脏恶性病变的D、D^*值明显低于肝良性病变^{[12,13,14,15]}。对于拉伸指数模型，本研究显示HCC的DDC值低于HH，分析其原因可能是HH弥散较快，分子扩散迅速，而HCC结构致密，弥散较慢。至于HCC与HH的α值之间差异不显著，可能与两者水分子扩散均不均匀有关。

       本研究发现两组不同模型各参数对于HCC及HH鉴别有较高的临床应用价值，其中Standard ADC值诊断效能要高于传统ADC值，这与Yoon等^[16]学者研究结果基本一致。表明在HCC及HH诊断上，多b值IVIM双指数模型拟合Standard ADC值较传统单b值DWI优越。而D^*-Bi、fBi、HB DDC值对于鉴别两种疾病诊断效能不高，其ROC曲线下面积、敏感度、特异度均低于传统单b值，说明双阶双指数模型D^*-Bi、fBi、拉伸指数模型HB DDC的定量指标对于HCC及HH诊断效能有限。HCC和HH皆为肝脏富血供肿瘤，两者灌注效应差别可能不大，因而D^*-Bi、fBi诊断效能有限，至于拉伸指数模型HB DDC可能与超高b值噪声较大，图像显示较差有关，因而超高b值的稳定性有待进一步研究。

       本研究还存在一定局限性。首先本研究样本量较小，结果可能存在一定偏差；其次本组部分病例未经病理证实，因而无法对病变进行更细致的病理分级比较研究。

       不同DWI参数模型各参数值对于HCC和HH鉴别诊断具有一定价值，其中多b值单指数模型Standard ADC值诊断效能要优于传统单b值单指数模型，对于今后无法行CT及MRI增强患者，多b值单指数模型Standard ADC值对于鉴别两者具有广泛临床应用前景。