系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是慢性的、潜在致命的、可导致多脏器损伤的自身免疫性疾病^[1]。当SLE累及中枢神经系统时，称为神经精神性狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE）。神经精神症状的出现会使患者生活质量降低，且预后不良。相较于一般人群，NPSLE的死亡率增加了10倍^[2]。因此，对SLE神经精神并发症的早期诊断对提高NPSLE患者的预后及生存率显得尤为重要。近年来，MRI在早期检测嗅觉神经环路、脑结构和功能异常方面发挥出突出的优势，因此，本文就SLE的认知功能改变机制、嗅觉功能的改变、结构和功能MRI在NPSLE中的研究进展进行综述。

1　NPSLE患者认知功能的改变机制

       NPSLE是免疫因素与多种因素综合作用的结果，发病机制与自身抗体介导的神经元损伤、血管病变以及凝血障碍有关^[3]。其中抗神经元抗体、抗磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体可能与以上表现关系更密切^[4]。抗核糖体P蛋白抗体是最先报道的与NPSLE相关的抗体，尤其是与精神病相关^[5]。认知障碍在SLE患者中较为常见，在应用诸如斯坦福-比内特智力测试（the Stanford-Binet intelligence test），威奇勒成人智力量表（the Wechsler adult intelligence scale），复杂注意力任务和模式比较任务（the complex attention task and the pattern comparison task）等测试时，发病率从21％到80％不等^[6]。

       美国风湿病协会（ACR）提出的NPSLE19种精神症状中，认知障碍是中枢神经系统的表现之一。欧洲风湿病防治联合会(EULAR)将NPSLE分为局灶性和弥漫性两大类，认知障碍属于弥漫性NPSLE的表现之一。在SLE的自身抗体中，抗磷脂抗体被认为是NPSLE最相关的危险因素，是导致NPSLE认知障碍的一个潜在因素，在体外实验中发现，抗磷脂抗体可与中枢神经细胞结合。抗核糖体P蛋白抗体可以识别海马、扣带回和梨状皮层的神经细胞，将抗核糖体P蛋白抗体注入健康小鼠的脑血管内可使其产生抑郁样行为。抗核糖体P蛋白抗体可使Ca²⁺迅速持续内流和小鼠神经细胞凋亡，死亡的神经细胞主要集中在海马等特定脑区。在NPSLE中，NO途径作为一种应激因素，可直接损伤神经组织，当大量产生时，NO通过各种机制（包括神经传递相关的N-甲基-D-天冬氨酸受体的亚硝基化）来引发神经元的细胞死亡^[7]。这些炎症介质和自身抗体可能影响了NPSLE认知功能。

2　SLE嗅觉功能改变的解剖生理机制

       嗅脑包括接受和整合嗅觉冲动的那一部分脑区，即嗅球、嗅束、嗅前核、嗅结节、嗅纹、部分杏仁体和部分梨状皮层。人的嗅区为假复层纤毛柱状上皮，主要由嗅神经元、支持细胞和基底细胞3种类型的细胞组成^[8]。嗅黏膜内的嗅细胞产生嗅觉冲动，它的中枢突组成嗅神经，与嗅球内的僧帽细胞以及部分刷状细胞的树突构成突触小体，这两种细胞的轴突形成嗅束。嗅束的部分纤维经外侧嗅纹，以其终支或侧支止于梨状前区、杏仁周区和杏仁体的皮质内侧核；另一部分纤维经内侧嗅纹，终于前穿质和隔区，参与边缘系统；还有一部分纤维经前连合终于对侧嗅纹和对侧的杏仁体，完成两侧的联系。

       Katzav等^[9]将抗核糖体P蛋白抗体直接注入到老鼠脑内，可使老鼠嗅觉功能减退。抗核糖体P蛋白抗体特征性地黏附于大脑中与嗅觉相关的结构中，即海马、扣带回和梨状皮质。由于上述区域也包括与抑郁有关的边缘系统，很大程度上提示自身抗体是情感改变的一个原因^[10]。有趣的是这些老鼠对薄荷醇并没有任何反应，这个行为与抑郁症的表现一致，这也说明抑郁样的行为和嗅觉之间存在某种联系。Shoenfeld等^[11]对50例SLE患者和50名年龄和性别相匹配的对照组进行Sniffin'Sticks嗅觉心理物理测试方法来评估他们的嗅觉功能，发现SLE患者中有46％嗅觉功能减退，对照组中只有25%，而嗅觉的缺失只存在于SLE患者中，同时SLE患者嗅觉的减退与疾病的活动性以及中枢神经系统受累程度有关。MRI发现边缘系统和嗅觉功能区（杏仁核和海马）受累，这为临床的发现提供了解剖上的支持。虽然嗅觉障碍在SLE中的发生机制尚未完全明确，但由此推断可能与自身免疫有关。然而，不能忽视一些药物可以改变气味的接收。例如，广泛用于治疗SLE的羟化氯喹可以引起味觉和嗅觉的改变^[12]。Cavaco等^[13]发现在嗅觉的辨别实验中，NPSLE患者对气味的辨别能力存在缺陷，而且NPSLE和非神经精神性狼疮（non-NPSLE）患者在嗅觉辨别实验中的得分存在显著性差异(P=0.012)。作者认为这个结果与之前啮齿动物模型中脑特异性抗体诱导的嗅觉功能障碍是相一致的，说明免疫系统、中枢神经系统和嗅觉系统之间是紧密联系的。

3　结构和功能MRI在NPSLE中的应用

3.1　基于体素的形态学测量

       基于体素的形态学测量（voxel based morphometry，VBM）通过将每个体素的容积与全脑做比较，来评估脑局部差异，具有组织特异性。Cagnoli等^[14]比较了NPSLE、non-NPSLE和健康对照组三组之间灰质体积的变化，发现NPSLE和non-NPSLE组都出现了多个脑区灰质的萎缩，双侧丘脑的萎缩最显著，楔前叶、枕叶和中央前回脑区也有萎缩，表明SLE患者在病程的早期就已经出现了神经损伤。但两组后海马旁回的灰质体积均有増加，且NPSLE组更明显，研究者认为这种局部灰质的增加可能是由神经修复导致的。

3.2　弥散张量成像

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以在活体内观察白质纤维，在显示白质微结构中较传统MR序列的分辨率更高。常用的参数包括：表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、各项异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、径向弥散率（radial diffusivity，RD）、轴向弥散率（axial diffusivity，AD）。Shapira-Lichter等^[15]使用DTI方法对10名non-NPSLE患者和正常对照组进行胼胝体和扣带回纤维束的重建，结果发现与正常对照组相比，non-NPSLE患者胼胝体细分后的5个片段以及左侧扣带回降部的MD值增加。胼胝体和左侧扣带回增加的MD值可能表示组织结构受损或者这些纤维束的完整性降低，鉴于左侧海马在语言记忆中的重要作用，左侧扣带回的损伤可能是SLE患者在语言测试中表现较差的原因。Schmid-Wilcke等^[16]使用基于纤维骨架的空间统计分析（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）的方法比较了NPSLE、non-NPSLE及正常对照组间脑白质的结构，结果发现NPSLE和non- NPSLE与正常对照组相比都出现了部分脑白质区FA值的下降，并且下降部分的区域以前额叶为主，表明区域性白质完整性的破坏不仅发生于NPSLE也发生于non-NPSLE，只是NPSLE组下降程度是non-NPSLE组的2倍。最近的一项研究也使用了TBSS的方法来评估SLE患者和正常对照组间脑白质完整性的差异，结果发现同对照组相比，SLE患者总体的FA值降低，降低的区域主要在右上放射冠、右上纵束、胼胝体、右额枕下束和右钩束^[17]。同时SLE患者全脑范围内的AD和RD增加显著。在胼胝体的膝部、体部和压部、双侧钩束、双侧皮质脊髓束、双侧下额枕束、双侧上纵束、双侧丘脑辐射中RD值增加，除了在右侧的丘脑后辐射AD值与对照组相比无显著差异，在以上的脑区中AD值均有升高，AD和RD值升高的区域有大量的重叠。有AD和RD改变的脑区比FA值降低的脑区更广泛。同对照组相比，RD增加的区域MD也是增加的。比起仅仅分析FA，使用TBSS方法可以探测更多SLE患者白质纤维结构的变化。以上研究提示，SLE患者在早期就存在白质纤维束的受损，且NPSLE患者的损伤程度更为严重。

3.3　MR波谱成像（magnetic resonance spetroscopy，MRS）

       MRS是利用MRI现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析的方法，可以分析大脑的代谢物质。Kozora等^[18]研究发现，SLE患者的听觉连续加法测试（PASAT）得分低，而PASAT得分与胆碱与肌酸的比值（Ch/Cr）呈负相关，PASAT得分减低与左侧额叶白质损伤有关。表明这些脑白质的异常与工作记忆损伤有关。Cagnoli等^[19]也同样发现NPSLE患者和non-NPSLE患者在常规MRI未发现异常的脑组织中存在异常的代谢改变，提示SLE患者在出现神经病学及影像学异常之前脑内已经发生代谢的变化。Guillen-Del Castillo等^[20]报道了一个有认知障碍的急性NPSLE患者，MRS显示肌醇／肌酸（mIns/Cr）比值增加，同时N-乙酰天冬氨酸／肌酸（NAA/Cr）比值在双侧的白质和灰质中都降低。这个结果与之前文献中描述的NPSLE患者有一部分是一致的，如NAA或NAA/Cr值的降低，Cho或Cho/Cr值的增加。此外，活动期的SLE患者NAA/Cr的值都是明显降低的。开始处于活动期、随访之后处于非活动期的SLE患者，NAA/Cr值前后相比是明显增加的。而开始处于非活动期、随访之后处于活动期的SLE患者，NAA/Cr值前后相比是明显降低的。提示NAA/Cr值的改变与SLE的活动性有关。Zlmny等^[21]研究发现，SLE和NPSLE患者扣带后回的NAA值下降，NAA值的降低与神经元丢失和损伤密切相关。后扣带皮质和扣带纤维是边缘系统的一部分，在学习和记忆中有重要的作用。这可能说明SLE患者认知功能的减退与SLE患者早期后扣带区域微观结构的损伤有关。先前的研究中发现胆碱和肌醇这两种代谢物增加，与它不同的是，该实验中胆碱和肌醇接近正常水平，他们认为可能是因为早期常规MRI显示正常的脑组织没有明显的增生和炎症反应。同时在NPSLE患者中，他们发现顶叶白质NAA的下降水平与后扣带皮质NAA的下降水平有关。这可能表明NPSLE患者神经功能缺损是在灰质和白质同时发生的一个整体过程。尽管在疾病的早期阶段，SLE患者并没有表现出这样的相关性。通过MRS对NAA、Ch等脑代谢物值进行分析，在一定程度上可以反映疾病的活动性。不同脑区间代谢物水平变化也存在相关性，未来可对脑网络中不同脑区间代谢关系进行进一步探究。

3.4　灌注加权成像

       灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）以其无放射性损伤、组织分辨率高等优点，已成为临床评估灌注的重要技术。PWI分为动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast，DSC）和动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）两种技术。主要成像参数包括：平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）。Wang等^[22]发现SLE患者的CBV和CBF值均比正常对照组增高，且疾病活动期后扣带回的CBV、CBF和MTT值均显著升高。而Zimny等^[21]在对SLE和NPSLE患者评估中发现rCBV值并没有显著性差异。和对照组相比，SLE和NPSLE患者在双侧颞叶、枕叶、额叶和顶叶皮层rCBV值有降低的趋势，以及在双侧的白质中rCBV值有增高的趋势，但均无统计学意义。这与Gasparovic等^[23]的结果不同，灌注参数在NPSLE患者中变异性大，目前尚不能作为特异性诊断NPSLE的技术手段。关于近年来一些研究结果与既往结果出现争议的原因可能是因为MRI的机型、不同的扫描参数，以及以不同表现为主的SLE患者之间的差异造成的^[22]。

3.5　基于血氧水平依赖的功能MRI

       基于血氧水平依赖的功能MRI （blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI）主要原理是以快速MRI的方法来检测大脑功能区活动时其内部血氧水平的变化，并通过它来间接地研究大脑功能。近年来在SLE中的研究也逐渐增多，采用fMRI可以发现NPSLE患者控制相应认知功能的脑区存在异常。目前BOLD- fMRI的研究设计主要分为两类：静息态功能MRI和任务态功能MRI。

       静息态功能MRI (resting state functional MRI，rs-fMRI)反映的是闭眼、清醒、无特定认知任务的静息状态的脑活动信号。目前各种静息态MRI计算方法分别从功能分化和功能整合这两个角度来研究大脑活动。功能分化主要研究单个静息态功能MRI信号的特点，功能整合研究多个静息态功能MRI序列信号之间相互关系。局域脑活动的分析方法包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、比率低频振幅法（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）和局域一致性（regional homogeneity，ReHo）等。常见的脑功能网络分析方法主要有：种子相关分析、独立成分分析（independent component analysis，ICA）和全脑功能连接分析。

       任务态(task) fMRI是将受试者放入成像仪，并给予某种外界刺激或者执行某项任务，进而在MR图像上反映出受试者参与任务的特定脑区的激活。Kozora等^[24]的研究发现，和对照组相比：在词汇联想测试中SLE患者在左侧大脑半球和颞叶皮质区域活性增加；在单词韵律联想测试中SLE患者只有右侧的额叶活动性增加；在工作记忆测试任务中，SLE患者只有三个区域的活动性增加（第一个在左侧的颞叶，另两个在右侧额叶）。fMRI异常的激活主要在大脑皮质，之前的一项研究表明MRI中的白质高信号与认知功能障碍之间密切相关。这项研究的数据以及之前的研究都表明，早期白质的变化，特别是在髓鞘，可能在认知功能障碍中发挥重要作用。表1是对9例使用fMRI来探讨NPSLE的总结^[25]。

       fMRI在SLE患者嗅觉障碍的检测中的研究还不多，但对于帕金森病（Parkinson's disease，PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）嗅觉障碍中的研究相对较多，Rahayel S等对81个基于AD及PD嗅觉损害的行为学研究进行meta分析后发现AD病人存在嗅觉的损害^[26]。Hummel等^[27]分别对8例早期PD患者（UPDRS平均分：23.3）与13名正常人进行臭味、香味刺激，将两组的fMRI图像进行比较。然而，无论是香味还是臭味刺激，早期PD患者在杏仁核-海马皮层区域的活动均显著低于正常组。Shoenfeld等^[11]曾用Sniffin' Sticks嗅觉检测法报道过SLE患者具有嗅觉障碍，然而Sniffin’ Sticks属于主观嗅觉检测法，他们并没有进一步使用fMRI等客观检测法进行更深一步的研究。前述任务态fMRI发现杏仁核、内嗅觉皮层等与嗅觉相关脑区活动存在异常^[25]，但缺少嗅素刺激SLE患者后初级和次级嗅觉皮层的变化情况。因此对于嗅觉障碍能否作为SLE患者的发生神经精神改变的前驱表现，以及SLE认知功能的改变与嗅觉障碍是否具有相关性仍有待进一步研究。

       表2是对上述所有结构和功能MRI生物学指标改变的一个总结。

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表1  task-fMRI方法在SLE研究的主要发现
Tab. 1  The main discovery of the task-fMRI in the SLE study

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表2  SLE中结构和功能MRI生物学指标的改变
Tab. 2  Changes of structure and biological indicator of fMRI in SLE

4　总结

       NPSLE是SLE严重并发症，但由于其发病机制不清楚、临床表现形式多样，脑组织活检又难以开展，给早期诊断和治疗带来了一定的困难。SLE患者在未出现精神神经症状、常规MRI未发现异常时，实际上大脑白质、灰质微观结构已经出现异常，因此结构和功能MRI对于NPSLE的早期评估及随访有重要的价值，并可对病变进行定量分析，从大体结构、微观结构、代谢、神经网络等多维度为客观评价病变程度及对其发病机制的深入研究提供了广阔的前景。