淀粉样变性（amyloidosis）是不可溶性淀粉样物质在细胞外组织中沉积、浸润引起的系统性疾病，心脏是常见受累器官，是导致患者死亡的主要原因。心内膜下心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）是诊断心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）的金标准，但因其为有创检查，应用受到很大限制。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成像是心脏淀粉样变性的重要影像学检查方法，可以全面评价心腔大小、房室壁厚度、心肌运动及心功能状态，延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）有特征性。纵向弛豫时间定量成像（T1 mapping）技术是能够直接进行T1定量，无创地评价心肌纤维化、水肿及异常物质沉积（脂肪、铁、淀粉样物质）等改变，尤其对弥漫改变有很好的提示作用，基于T1 mapping技术的细胞外容积（extracellular volume，ECV）是较T1 mapping技术更为稳定的参数指标。T1 mapping技术及ECV是近年来CMR的心肌组织特征评价的研究热点，在CA的评价中也显示了其价值。

1　临床资料

       男性，72岁，就诊于北京医院。慢性心功能不全一年，反复出现心衰，日常活动受影响，生活自理能力明显下降，阵发性夜间呼吸困难，心功能纽约心脏病协会分级（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ级，予以利尿等治疗。无高血压病史。查体：血压80~ 110/60~ 70 mmHg，舌体肥大，颈静脉无怒张，两下肺中量湿罗音，肝脾不大，双下肢水肿。心电图显示房颤，QTc 474 ms. 3年来多次进行超声心动检查，提示左心房进行性增大，室间隔进行性增厚，厚度达25 mm，左心室舒张功能降低，收缩心功能自65%逐渐下降至25%，诊断为非对称性肥厚型非梗阻性心肌病；本次心衰加重入院，超声心动可见左心房血栓。胸片显示心衰肺水肿，两侧胸腔积液。各项实验室检查：红细胞压积（hematocrit，HCT）为0.26，碱性磷酸酶为294 U/L，血肌酐增高，为5715 μmol/L；免疫球蛋白减低，IgA 0.58 g/L及IgM 0.27 g/L；NT-proBNP增高，为25653.4 ng/L；肌钙蛋白T升高，为0.121 ng/mL，肌红蛋白103.7 ng/mL，肌酸激酶同工酶4.9 ng/mL，D-二聚体增高，为1071 ng/mL。血清游离轻链κ链6.92 mg/L，λ链535 mg/L，κ链/λ链0.0129；血清免疫固定电泳为λ链；尿轻链κ链0.92 mg/dl，尿轻链λ链测定为8.2 mg/dl。

2　CMR检查

2.1　CMR图像采集

       采用荷兰Philips ACHIVA 3.0 T超导MR扫描，患者仰卧位，采用32通道表面相控阵线圈，MR兼容的心电向量心电门控R波触发成像。采用节段性填充K空间稳态自由进动序列进行屏气的心室短轴电影成像，TR 3.3 ms，TE 1.7 ms，反转角45°，采用并行采集SENCE，加速因子1.6，层厚8 mm，层间距2 mm，覆盖二尖瓣根部至心尖的整个心室，共11层。对比剂采用Gd-DTPA，0.15 mmol/kg，注射8 min后进行Look IR TFE序列进行反转时间（time of inversed，TI) SCOUT成像，TR 8.0 ms，TE 3.2 ms，反转角7°；延迟10 min进行LGE成像，采用心电门控屏气、快速小角度激发序列进行相位敏感反转恢复(phase-sensitive inversion recovery，PSIR)成像，TR 6.1 ms，TE 3.0 ms，反转角25°，采用并行采集SENCE，加速因子1.4，于四腔心上自TI=180 ms逐渐递增20 ms直至TI=320 ms，连续进行四腔心扫描，层厚8 mm，然后设定TI=280 ms进行左心室短轴层面扫描，层厚8 mm，层间距0 mm，覆盖二尖瓣根部至心尖的整个心室，共9层，图像进行幅值图（M）、相位敏感重建。T1 mapping扫描参数：屏气状态下采用改良的Look-Locker反转恢复（modified Look-Locker inversion recovery，MOLLI）序列进行扫描，扫描层面为选择基底段、中间段及心尖段与短轴同层的3层及四腔心层面，FOV 300 mm× 300 mm，图像矩阵256×256，层厚10 mm，像素1.17 mm×1.17 mm×10 mm ，TR 2.1 ms ，TE 0.95 ms ，反转角20°，反转脉冲次数2，初次反转时间350 ms，反转时间增量109.9 ms，采用并行采集SENCE，加速因子2；注射对比剂前进行初始T1 mapping扫描，LGE扫描完成后，即注射对比剂后20 min进行增强T1 mapping扫描。

2.2　CMR数据分析

       在Philips磁共振扫描仪工作站（Extended MR WorkSpace 2.6.3.4）上进行测量。在短轴电影图像测量舒张末期心肌厚度；手工描记舒张末期及收缩末期左心室心内、外膜轮廓，计算左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏输出量（stroke volume，SV）、左心室质量（left vetricular mass，LV mass） （不包括乳头肌）等参数。LGE于PSIR图像上进行评价。初始及增强后心肌及心腔的T1值分别于增强前后的T1 mapping图像的四腔心层面测量室间隔中间段的心肌及心腔，分别测量3次取平均值，通过公式计算ECV，计算公式为：△R1=强化后1/T1-强化前1/T1，心肌ECV=(1-HCT)×(心肌ΔR1／血液ΔR1)。

2.3　CMR结果

       按照3.0 T MR心功能正常范围^[1]，本例CMR显示左心室心肌不对称增厚，厚度约18~ 27 mm（图1），室间隔中间段增厚最为明显；心肌运动弥漫减弱；LVEDV、LVESV正常范围，LVEDV 100.6 ml，LVESV 65.9 ml，左心室收缩功能减低，LVEF 34.5%，SV明显减低，SV 18.4 ml，左心室心肌质量明显增加，LV mass 296.6 g，LV indexed mass 182.0 g/m²；右心室受累，心肌增厚约7 mm，右心室收缩功能减低，右心室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）为32.4%，SV明显减低，为18.4 ml. LGE扫描之前进行SCOUT扫描难以寻找适合的TI数值，心肌较心腔提前抑制，LGE扫描自TI=180~ 320 ms，每20 ms递增设置TI数值的四腔心层面，TI=280 ms时左心室短轴连续层面均不能抑制心肌，并可见心腔对比剂廓清迅速，呈暗血池改变，左心室心肌呈弥漫心内膜下异常强化，向肌间延伸，呈斑马状（图2）；右心室、左心房可见LGE强化。心肌初始T1值1424 ms，增强后T1值为450 ms，心腔初始T1值为1747ms，增强后T1值为575 ms，ECV为0.65（图3，图4）；心包少量积液，两侧中等量胸腔积液，腹腔积液，左心房巨大血栓，延续至右下肺静脉，右肺动脉及右上叶肺动脉栓塞。

点击查看大图

图1  电影序列显示心室短轴中间段左、右心室心肌增厚，以室间隔明显，厚度25 mm，右心室心肌厚度7 mm
图2  LGE示心室短轴中间段可见弥漫心内膜下异常强化，向肌间延伸，呈斑马状
图3  初始T1 mapping图像，心肌初始T1值为1424 ms，心腔初始T1值为1747 ms
图4  增强后T1图像，心肌增强后T1值为450 ms，心腔增强后T1值为575 ms
图5  舌体活检病理，显示黏膜下血管壁显著增厚，可见大量均质粉染无定形物质沉积，刚果红染色阳性（刚果红染色×50）
图6  舌体活检病理，刚果红染色在偏振光镜下显示苹果绿双折射
Fig.1  Short axis view of cine sequence in the middle segment of left ventricle, shows thickening of myocardium of both left and right ventricular walls with interventricular septum predominance.
Fig.2  Short axis view of late gadolinium enhancement in middle segment of left ventricle, shows diffused sub-endocardium LGE expanding to the inter-myocardial spaces presenting as "zebra pattern" .
Fig.3  Initial T1 mapping image, shows myocardial T1 value 1424 ms, and cardiac chamber T1 value 1747 ms.
Fig.4  With contrast enhance T1 mapping image, shows myocardial T1 value 450 ms, and cardiac chamber T1 value 575 ms.
Fig.5  Corpora linguae specimen, shows submucosal vascular wall thickening with accumulation of large quantities of amorphous homogeneous material, presenting congo red stained positive (×50 ).
Fig.6  Corpora linguae specimen, shows polarized light apple-green appearance with congo red staining on microscopy.

3　病理结果

       骨髓活检显示增生性骨髓象，浆细胞占6%。舌体活检显示黏膜下血管壁显著增厚，可见大量均质粉染无定形物质沉积，刚果红染色呈阳性（图5），偏光镜下呈双折射苹果绿（图6）；免疫组化显示为克隆性免疫球蛋白，免疫组化：CD31阳性，CD138阴性，IgG阳性，κ链阳性，λ链阳性。诊断为原发性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL)

4　讨论

       关于心肌淀粉样变性的T1 mapping及ECV的报道不多，中文文献以"心肌淀粉样变性""纵向弛豫"或"细胞外容积"为关键词搜索到报道一篇，英文文献在Pubmed以"Cardiac amyloidosis and T1 mapping"为关键词搜索到15篇，中英文文献共16篇322例，其中英国皇家自由医院及伦敦心脏病院的团队有8篇文献，病例数量不等（20~ 250例），16篇文献中2篇为个案。

       AL患者早期有30％累及心脏，晚期可出现于大多数患者，预后差。CA是AL的主要死因，中位生存期为8个月，目前药物治疗可缓解CA、明显延长生存期，因此CA的早期诊断很重要。心内膜下心肌活检是诊断CA的金标准，但是仅限于少数有资质的医疗机构开展，EMB是有创检查，可能合并严重并发症，活检取样随机及盲目导致敏感性不高，赵蕾等^[2]研究发现，EMB活检阳性率为60% (3/5)；因CA组织学上不均质、斑片状分布的特点，EMB后小的病理切片也不能反映淀粉样物质的心肌负荷。目前，CA的诊断主要依赖于临床表现、心脏超声及心脏以外的其他部位活检。生物学标志物如NT-probe和肌钙蛋白可评估预后，但是早期升高也缺乏特异性。超声心动图显示左室壁增厚、左房增大，心肌内颗粒样回声是特征性改变，舒张功能减低，收缩功能可保持或降低；但往往在CA已经进展到晚期才有以上表现，而且鉴别肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）及CA有困难。而心外组织活检不能动态监测病程进展以及随访评价治疗效果。

       CMR是无创性检查方法，较超声心动图重复性好，可提供形态、功能、组织特征等信息，在CA的诊断中起重要作用。常规CMR扫描中，CA的突出表现是心肌肥厚、心肌质量增加，可表现为向心性肥厚、正常、离心性肥厚，最常见的为向心性肥厚（60%）^[3]；不同的疾病阶段，LVEF值可从正常进展到明显减低。

       Gd-DTPA为非特异性细胞外间隙对比剂，引起T1弛豫时间缩短，CA的病理改变为淀粉样物质沉积于细胞外间隙，导致细胞外间隙容积增大，增强扫描后Gd-DTPA沉积于扩大的细胞外间隙，可出现延迟强化。CA的典型LGE表现为：(1) LGE弥漫全层心内膜下或透壁强化；（2）对比剂从血池中廓清迅速，心腔呈暗血池表现；(3) TI SCOUT扫描中，心肌较心腔提前抑制。LGE不但可以用于CA诊断，还可以反映淀粉样物质的分布情况，提示淀粉样物质的心肌负荷，是独立的预后因素。LGE的特征性强化模式，还可以与缺血性心肌病的瘢痕及非缺血心肌病的心肌纤维化进行鉴别。心肌梗死瘢痕LGE表现为心内膜下、心内膜下至中层或透壁强化，延迟强化心肌节段与狭窄的冠状动脉供血区域对应，且梗死心肌厚度变薄；肥厚型心肌病也表现为心肌肥厚、心肌质量增加，75％的患者出现延迟强化，LGE的典型表现为心肌肥厚区域肌壁间多发斑片状强化，以室间隔及左室游离壁交界处为著；扩张型心肌病表现为心室扩大，心肌变薄，肌小梁增加，收缩功能显著降低，LGE表现为肌壁间条状延迟强化，多出现于室间隔基底段；心肌炎急性期LGE可见心外膜下斑片状强化，以左心室游离壁最多见；而CA在TI SOUT上心肌较心腔提前抑制及无法确定合适的TI时间，这一特点不出现在缺血性心肌病及其他非缺血性心肌病。由此可见，LGE在CA的鉴别诊断中也起到重要作用。

       CA的LGE也有从正常无强化至心内膜下强化到透壁性强化发展的趋势，因此，强化模式变化很大，典型表现发生于疾病晚期，早期病变可以无LGE. AL患者很多同时有肾脏受累，不能进行增强扫描；初始T1 mapping技术不需要对比剂，可以直接测量心肌的T1值，评价心肌纤维化，用于淀粉样变性浸润程度检测及疗效、预后的评估。但是初始T1 mapping技术因磁共振扫描仪不同场强等因素影响存在不稳定性，而增强后T1值存在更大不稳定性。由初始及增强后T1值衍生的ECV值较T1值更加稳定。ECV指细胞外间质容积占心肌组织的容积百分比，即不包括心肌组织的体积分数，正常人的ECV为24%～28%^[4]。ECV的计算纠正了技术因素对T1值的影响，反映了心肌组织的内在特征，只与心肌间质状态改变尤其是胶原心外比例的增加相关。CA的ECV值显著高于非CA的心肌病患者及健康志愿者，而且ECV与LGE节段分布有明显一致性，在临床上怀疑CA时ECV的升高对早期受累较LGE敏感，ECV比T1值的变化更加明显，可以作为评估CA严重程度的新指标^[4]。

       初始T1值可以对CA进行诊断。Karamitsos等^[5]研究发现，AL型CA初始T1值阈值为1020 ms，诊断准确性为92%，其与收缩及舒张功能障碍有明显相关性，提示T1 mapping技术在CA的诊断上有很高的准确性，明显升高的T1值可以反映心脏淀粉样物质负荷。在Fontana等^[6]的研究中，CA的初始T1值较HCM及正常志愿者高，程召平等^[7]研究显示T1值较正常约增加16%，且与心脏收缩和舒张功能有相关关系。初始T1值对疾病的早期改变更敏感^[8]，T1值延长、ECV增高先于心肌肥厚、LGE及血液指标等改变。T1值增加可以反映病情的严重程度、心肌负荷^[8,9]。T1值还可以用来进行治疗监测^[10,11]，Siepen等^[10]研究发现，7例患者服用绿茶提取物治疗12个月后LV mass下降，伴随T1值及ECV的下降，提示淀粉样物质的心肌负荷降低。Banypersad等^[12]研究显示，ECV> 0.45与死亡率有明显相关关系(HR=4.41)，ECV可以作为AL型CA的生物学指标预测预后，初始T1值与ECV有相似的预测价值，可以评价不能应用对比剂的患者情况。

       AL型和遗传性转甲状腺素蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR）是CA的两种亚型，对心脏影响的机制不同，临床上AL心衰较ATTR严重。AL型及ATTR型的治疗方案不同，应进行亚型鉴别。虽然存在困难及挑战，T1 mapping及ECV也可帮助鉴别CA亚型。在Fontana等研究中^[6,13]，AL型的初始T1值较ATTR型高，有显著性差异。T1 mapping及ECV研究对揭示CA亚型的发病机制也有帮助。Fontana等^[13]研究发现，AL型及ATTR型的T1值、ECV值均升高，但AL型较ATTR型T1值高，而ATTR型的ECV值较AL型高，提示AATR型的浸润较AL型广泛，细胞外间隙扩大明显，但ATTR型细胞内容积较AL型高18%，提示ATTR型可能仅有间质浸润，伴细胞代偿肥大增生，而AL的细胞内容积没有增加，提示AL无细胞肥大增生，或者细胞增生与淀粉样物质的心肌细胞毒性作用导致细胞减少同时发生，推测AL型的致病因素不单纯是淀粉样物质沉积，AL型的丝状纤维还有细胞毒性，共同作用导致AL型的心脏病生理改变。

       由此可见，CMR检查应用T1 mapping与ECV技术可以提高CA诊断的准确性、定量淀粉样物质负荷、区分CA类型、预测预后，以利于临床选择适合的个体化治疗方案，还可以用于随诊患者的治疗反应。CMR有望成为潜在CA患者的主要诊断方法及淀粉样变性累及心脏的有效评价手段。