破裂颅内动脉瘤(ruptured intracranial aneurysm，RIA)是引起蛛网膜下腔出血最常见的原因，约占所有脑血管病的25%，RIA的原发出血以及再出血致残和致死率均较高，早期诊断RIA并采取积极有效的治疗措施对患者的预后及存活具有十分重要的临床意义^[1,2]。既往对RIA的诊断主要依靠数字减影血管造影(digital subtract angiography，DSA)，但DSA存在一定的缺点，首先它是一种有创性的检查，其次操作复杂、具有电离辐射，并且具有诱发脑出血及血管痉挛等一系列严重并发症的可能，因此限制了其临床应用的可行性^[3]。

       与DSA相比，三维时间飞跃法磁共振血管成像(three-dimensional time of flight magnetic-resonance angiography，3D-TOF MRA)利用血液的流速效应进行成像，具有许多的优点，如成像像素小、回波时间短，能减少像素内的相散，可以避免颅底骨等骨性结构的干扰，分辨率较高、风险低、操作简单，并且可以避免对比剂过敏、肾毒性和可能发生的中枢神经系统并发症等而扩大了其在临床应用于诊断RIA的范围^[4,5]。目前已经有多个原始研究证实了3D-TOF-MRA诊断RIA的价值，但所有这些研究结果都存在样本量较小的缺点，而且研究结果的准确性也不尽相同。因此，为进一步综合评价3D-TOF-MRA诊断RIA的价值，本研究汇总分析所有国内外公开发表的3D-TOF-MRA诊断RIA的文献，采用Meta分析方法系统评价3D-TOF-MRA诊断RIA的价值，以期为临床研究和科学决策提供理论依据。

1　材料与方法

1.1　纳入与排除标准

       (1)研究类型：诊断性实验，利用磁共振成像3D-TOF-MRA方法诊断RIA的研究。语种为中英文，可以获得提取四格表数据：真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、假阴性值(false negative)和真阴性值(true negative)。(2)研究对象：怀疑患有RIA的患者，年龄、性别、国家不限。(3)金标准：DSA检查或手术病理。(4)结局指标：合并的敏感度(sensitivity，Sen)、特异度(specificity，Spe)、阳性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、诊断比值比(diagnosis odds ratios，DOR)、汇总受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve，SROC)并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)。

1.2　排除标准

       (1)重复发表的文献；(2)综述、评述、病例报告及文摘类研究；(3)动物试验。

1.3　资料来源

       计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方(Wanfang data)、维普(VIP)数据库，以及Cochrane library、Pubmed、Embase、Web of science外文数据库，检索时间截止至2016年12月。英文检索式为(MRA OR magnetic resonance angiography OR time of flight magnetic resonance imaging angiography OR time of flight MRA OR TOF MRA) AND (intracranial aneurysm OR Berry Aneurysm OR Brain Aneurysm OR Cerebral Aneurysm)。中文检索式为(颅内动脉瘤) AND (时间飞跃法磁共振血管成像OR TOF-MRA)。为了尽量查找全文并减少由此造成的发表偏倚，采用主题词与自由词相结合的方式，并对纳入文献所引用的参考文献进行手工检索。

1.4　文献筛选和资料提取

       由2名影像学专业的研究生按照预先设计的Excel表格根据纳入排除标准独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则邀请第3名研究人员讨论解决。提取的资料主要包括第一作者、文献发表时间、国家、场强、研究类型(前瞻性或回顾性)、金标准、样本量及四格表数据：真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)、真阴性(TN)。

1.5　纳入研究的风险偏倚评价

       由2名研究人员根据QUADAS-2工具利用独立评价纳入研究的偏倚风险。对每个条目做出"是" (低度偏倚或适用性好)、 "否" (高度偏倚或适用性差)或"不清楚" (缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。

1.6　统计分析

       各研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析(检验水准为α=0.05)，若P≤0.05，则认为纳入的研究间存在异质性，并结合I²值定量判断异质性大小，I²<25%则异质性较小，25%≤I²≤50%则为中等异质性，I²>50%则研究结果间存在高度异质性。通过计算灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数来检验有无阈值效应，若P>0.05，提示不存在阈值效应，反之则存在阈值效应。通过Stata 12.0软件计算其合并的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，绘制SROC曲线并计算AUC。根据AUC值的大小评价3D-TOF-MRA诊断RIA的价值，AUC为0.7~0.9时表示诊断准确性中等，AUC>0.9时表示具有较高的诊断准确性。

2　结果

2.1　文献检索结果

       通过电子数据库及手工检索共初检出相关文献1051篇，经过Endnote X7去重、阅读问题和摘要、阅读全文后，最后纳入13篇符合纳入标准的文献^{[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]} (图1)。

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图1  文献筛选流程及结果
图2  纳入研究的风险偏倚质量评价表
Fig. 1  Literature screening process and results.
Fig. 2  Risk assessment of quality of risk included in the study.

2.2　纳入研究的基本特征

       纳入研究的基本特征见表1。13篇文献的15个研究来自于7个国家，中文文献5篇，8篇英文文献，包括1004例经过DSA或手术病理诊断为RIA患者以及1056例可疑RIA患者。8个研究使用3.0 T磁共振，6个研究为1.5 T磁共振仪，1个研究使用0.5 T磁共振仪。

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表1  3D-TOF-MRA诊断破裂颅内动脉瘤纳入文献的基本信息
Tab. 1  The basic information incorporated into the literature of 3D-TOF-MRA for the diagnosis of ruptured intracranial aneurysms

2.3　纳入研究的风险偏倚评价

       纳入研究的风险偏倚评价结果见图2。

2.4　统计分析结果

       (1)异质性检验结果：采用Spearman相关系数检验是否是存在阈值效应。结果显示Spearman相关系数为-0.206，P=0.462>0.05，结果提示本研究不存在明显的阈值效应。本研究SEN和SPE的P值均<0.05，I²值分别为78.80%、79.94%，提示本研究结果的敏感性及特异性存在高度异质性。(2) Meta分析结果：Meta分析显示3D-TOF-MRA诊断RIA的Sen合并=0.94 [95% CI (0.91，0.97)]、Spe合并=0.94 [95% CI (0.87，0.98)]、+LR合并=9.25[95% CI (5.28，16.20)]、-LR合并=0.07 [95% CI (0.05，0.12)]、DOR合并=151.90 [95% CI (70.27，328.37)]、AUC=0.98，结果如图3，图4，图5。

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图3  3D-TOF-MRA诊断RIA敏感度的Meta分析
图4  3D-TOF-MRA诊断RIA特异度的Meta分析
图5  3D-TOF-MRA诊断RIA的SROC曲线
Fig. 3  The Meta analysis of sensitivity of the 3D-TOF-MRA diagnostic RIA.
Fig. 4  The Meta analysis of specificity of the 3D-TOF-MRA diagnostic RIA.
Fig. 5  The SROC curve of 3D-TOF-MRA diagnosis RIA.

2.5　Meta回归及亚组分析结果

       由于本研究间存在高度的异质性，考虑到不同场强、不同研究类型和研究标准是导致本研究异质性较大的原因，因此按照场强、研究类型及研究标准进行亚组分析，结果如表2。亚组分析结果显示：3.0 T的磁共振的Sen合并=0.96 (0.95~0.98)，1.5 T的Sen合并=0.87 (0.82~0.92)，两组差异具有统计学意义(P=0.03<0.05)。前瞻性研究Sen合并=0.96 (0.95~0.97)，回顾性研究Sen合并=0.90 (0.86~0.94)，两者差异无统计学意义(P=0.21>0.05)。患者为基础的研究Sen合并=0.97 (0.95~0.98)，动脉瘤为基础的研究Sen合并=0.93 (0.90~0.95)，两组差异无统计学意义(P=0.096>0.05)。

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表2  亚组分析结果
Tab. 2  Subgroup analysis results

2.6　发表偏倚分析

       采用Begg's方法对纳入的15个研究进行发表偏倚分析，以有效样本量对数的标准误selogor为横坐标，有效样本量的对数logor为纵坐标绘制漏斗图。结果显示漏斗图大致对称，发表偏倚系数P=0.205>0.05，提示本研究纳入的参考文献不存在发表偏倚(图6)。

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图6  3D-TOF-MRA诊断RIA的发表偏倚分析(Begg's漏斗图和95%可信区间)
Fig. 6  The publication bias analysis of 3D-TOF-MRA diagnosis RIA (Begg's funnel plot with pseudo 95% confidence limits).

3　讨论

       随着精准医学的持续发展以及人民生活水平的不断提高，影像学检查因其无创、检查时间短及性价比高等优势而广泛运用于常规体检及疾病的诊断。CT血管成像(CT angiography，CTA)作为检出及诊断RIA的一种常规手段，存在一定的缺点，如电离辐射剂量较高，对比剂可以对肾脏造成一定的损害等，限制了其在临床的应用^[19]。本研究汇总国内外文献，综合评价磁共振成像3D-TOF-MRA对诊断RIA的价值，以期为影像医师的诊断以及临床医师的治疗提供有力的科学依据。

       本研究所纳入的文献在诊断试验、金标准以及研究进展情况方面报告质量较好，但是关于研究对象的代表性质量参差不齐，这主要与本研究所采用的病例对照研究相关，即一组病人确定患有RIA，一组没有RIA，造成发生选择性偏倚的可能性较大，所以在本研究中判定为具有风险偏倚。在今后的研究中我们建议尽量采用诊断性试验报告标准(STARD)^[20]的规范实施诊断性实验的研究，以提高诊断试验的报告质量。

       纳入以DSA和(或)手术病理为金标准的15个研究，3D-TOF-MRA诊断RIA单个研究的敏感度和特异度分别为81%~99%和71%~100%，因此从单个研究来准确评估磁共振成像3D-TOF-MRA诊断RIA的准确性较困难。Meta分析结果提示Sen合并、Spe合并分别为94%、94%，其漏诊率和误诊率均为6%，为敏感度和特异度均很高的诊断性试验，提示磁共振成像3D-TOF-MRA诊断RIA时发生漏诊和误诊的概率低；+LR合并为9.25，提示诊断结果为阳性时，该病变为RIA的可能性大；-LR合并为0.07，诊断结果为阴性时排除RIA的可能性很大。DOR合并为151.90及SROC曲线下面积为0.98，提示3D-TOF-MRA对诊断RIA具有极高的的诊断效能。

       根据可能造成高偏倚风险的因素进行的亚组分析结果显示：3.0 T高场强3D-TOF-MRA诊断RIA在的敏感性明显高于1.5 T，两者差异具有统计学意义(P<0.05)，提示3.0 T高场强下3D-TOF-MRA更易诊断出RIA，这主要是由于3.0 T场强比1.5 T场强具有更高的图像信噪比、良好的背景抑制比及更高的空间分辨率^[21]，这样能更好地显示血管壁的轮廓，提高动脉瘤的显示，使得动脉瘤相对于周围血管能够更清晰地显影。前瞻性研究诊断RIA的敏感度高于回顾性研究，但是两者差异无统计学意义(P>0.05)。以患者为研究标准的敏感性高于以血管瘤为标准的研究，其差异也无统计学意义(P>0.05)。

       为了提高本研究结果的稳定性和可靠性，在Meta分析的过程中，由2名影像医学与核医学专业的研究生独立提取数据、评价文献质量以减少偏倚；在文献筛选时制订了严格的纳入标准及排除标准；考虑到研究间的差异，进行亚组和发表偏倚分析，这样的汇总结果更为可靠。但是本研究还存在一定的局限性：(1)纳入的文献和患者数目较少，因此需要更多设计良好的前瞻性研究进一步证实3D-TOF-MRA对RIA的诊断价值；(2)本研究存在较高的异质性，这也是我们进行亚组分析的原因，但由于提取资料的不足，只能对3个亚组的数据进行分析；(3)所纳入的研究存在患者选择、金标准不统一的问题，可能会存在判读偏倚；(4)磁共振流动补偿技术、可变翻转角技术、磁化传递技术对RIA的检出有一定帮助，但是笔者所纳入的原始研究中并未使用这些检查技术对RIA的诊断进行研究，故使用新技术对其检查的价值有待进一步的探索。

       总之，本研究结果显示磁共振成像3D-TOF-MRA在RIA中具有较高的诊断价值，尤其是在3.0 T的高场强条件下3D-TOF-MRA对RIA的诊断具备更高的效能。