淀粉样变性是淀粉样物质沉积于细胞外间隙，累及多器官的系统性疾病，肝脏、胃肠道、肾脏可受累，其中心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis，CA)表现为心肌肥厚及限制性充血性心力衰竭，常表现为难治性心衰，是引起死亡的主要因素之一，是影响患者预后的重要因素。心肌淀粉样变性引起的心肌肥厚需要与肥厚型心肌病鉴别，因为它们的治疗方式不同，预后也不同，及早确诊并进行有效治疗非常重要。我院从2010年8月至2016年12月共收治心肌淀粉样变性患者4例，患者确诊时疾病所处阶段不同，治疗效果与预后也有所不同。本文通过对患者临床资料及心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)影像表现的分析，总结CA的影像表现特征，以期提高临床对该病的认识和诊治。

1　材料与方法

1.1　一般材料

       回顾性分析2010年8月至2016年12月北京医院收治的心肌淀粉样变性并行CMR的4例患者。所有患者入院后常规行12导联心电图检查、超声心动图，冠状动脉CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)以及实验室相关检查，如血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物、血清蛋白和尿蛋白检查，以及CMR增强检查。

1.2　仪器与方法

1.2.1　CMR扫描

       采用Philips ACHIVA 3.0 T超导MR。患者仰卧位，采用多通道表面相控阵线圈，MR兼容的心电向量心电门控R波触发成像。采用节段性填充K空间稳态自由进动序列进行屏气的心室短轴电影成像，层厚8 mm，层间距2 mm，共8~10层，覆盖二尖瓣根部至心尖的整个心室；对比剂采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)，0.15~0.2 mmol/kg，注射后8 min进行LOOK IR TFE序列进行反转时间(inversion time，TI) SCOUT成像，以确定适合的TI数值，延迟8~10 min进行心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)成像，采用心电门控屏气、快速小角度激发序列进行相位敏感反转恢复(phase-sensitive inversion recovery，PSIR)成像，扫描方位与电影序列相同。

1.2.2　CMR图像分析

       在DICOM浏览器上于舒张晚期测量心肌厚度。采用Philips磁共振扫描仪工作站(Extended MR WorkSpace 2.6.3.4)对电影图像进行测量分析，手工描记舒张末期及收缩末期左心室心内、外膜轮廓，计算左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏输出量(stroke volume，SV)、左心室质量(left vetricular mass，LV mass) (不包括乳头肌)等参数。LGE于PSIR图像上进行评价。

1.3　病理检查

       4例均进行骨髓活检；3例患者行心外组织活检，其中1例腹壁脂肪、2例舌体、1例唇腺、1例胃肠道，活检组织进行刚果红染色；1例患者死亡后行尸检。

2　结果

2.1　临床资料

       患者4例，3例为男性，1例为女性，年龄57~72岁(67.8±7.2)岁，病程9~36个月。2例首诊呼吸内科，2例首诊心脏内科，4例患者症状均表现为活动时胸闷气短，并有双下肢浮肿等心衰症状，曾采用β-受体阻滞剂、利尿剂、血管扩张剂等治疗，但效果不佳，心衰呈进行性进展。2例患者既往多年高血压病史，服用降压药后控制良好，近期血压逐渐下降，不需服用药物，1例患者既往临床诊断冠心病。患者入院后查体发现颈静脉充盈，双下肢浮肿，双侧胸腔积液和心包积液，入院时心功能纽约心脏病协会分级(New York Heart Association，NYHA)，Ⅱ级和Ⅲ级各2例。3例患者心律失常，包括传导阻滞2例、房颤1例，2例患者显示QRS波低电压及病理性Q波。所有患者均伴有蛋白尿，2例24 h尿蛋白定量>0.5 g，所有患者伴有低蛋白血症及高脂血症。所有患者均出现血清N末端B型利钠肽原(NT-pro BNP)、肌钙蛋白增高，3例血尿轻链水平增高，4例白蛋白、免疫球蛋白降低。2例碱性磷酸酶增高。根据NT-pro BNP (临界值332 ng/L)升高和肌钙蛋白T (cTnT)或肌钙蛋白I (cTnI)中一项升高(临界值分别为0.035μg/L、<0.1μg/L)进行分期(Ⅰ期为低危，指两者均小于临界值；Ⅱ期为中危，指两者之一超出临界值；Ⅲ期为高危，指两者均超出临界值），本组中1例Ⅱ期、3例Ⅲ期^[1]。

2.2　超声心动图

       3例双房增大，4例心肌肥厚，诊断为非梗阻性肥厚性心肌病，所有患者舒张功能减低，3例左心室收缩功能正常，其中2例于14个月及19个月后复查发现心肌肥厚进展，收缩功能减低，LVEF分别自65%、54%降至55%、30% (复查间期1例未经治疗，1例心衰对症治疗)。

2.3　冠状动脉CTA及冠状动脉导管造影

       2例行冠状动脉CTA未见明显狭窄；2例行冠状动脉导管造影，1例未见异常，1例前降支50%狭窄，右冠状动脉25%狭窄。

2.4　CMR检查结果

       CMR上突出改变是心肌增厚，呈非对称性，室间隔增厚明显(图1A、图1B)，心肌质量明显增加。按照华人MR测量心功能正常范围^[2,3]，3例LVEDV正常范围，1例LVEDV减低，4例LVESV正常范围；3例收缩功能减低，SV及LVEF不同程度下降，1例正常(见表1)。Gd-DTPA增强后TI SCOUT成像不能找到合适的TI数值，心肌较心腔提前抑制，与正常心肌强化以及心腔对比剂流入/廓清变化相反，心腔对比剂廓清迅速，呈暗血池。LGE改变为弥漫心内膜下及透壁强化；3例呈心内膜下弥漫强化，1例呈心肌弥漫透壁样强化(图1C、图1D)，累及左心室各节段；其中1例右心室受累，心肌增厚达7 mm并弥漫性延迟强化，3例左心房可见延迟强化(图1D)。其他的影像学表现还包括：3例少到中等量心包积液，所有病例不同程度的两侧胸腔积液，1例腹腔积液，1例左心房巨大血栓并延续至右下肺静脉伴肺动脉栓塞。

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图1  男，71岁，心肌淀粉样变患者。A：电影序列舒张期左心室短轴基底段心肌增厚，以室间隔为著，厚度21 mm；B：电影序列收缩期左心室短轴基底段(与图1同一层面)室间隔为著，厚度23 mm，较舒张期相比，左心室心肌收缩增厚及左心室心腔缩小动态改变不明显；C：左心室短轴延迟扫描，心腔对比剂廓清迅速，心腔内呈低信号，左心室弥漫透壁全层强化；D：四腔心延迟扫描，心腔对比剂廓清迅速，心腔内呈低信号，左心室弥漫透壁全层强化，左心房增大伴延迟强化；E：心脏大体标本，心脏增大(700 g)，心肌增厚，左心室心腔变小；F：心肌组织病理，刚果红染色阳性，心肌细胞之间及血管壁可见粉染的淀粉样物质沉积；G：心肌组织病理，免疫组化显示λ链阳性
Fig. 1  A 71-year-old male with CA. A: Short axis view of cine sequence in the basal segment of diastolic left ventricle, showing myocardium thickening with interventricular septum predominance measured 21 mm in thickness; B: Short axis view of cine sequence in the basal segment of systolic left ventricle (same plane with Fig.1), showing myocardium thickening with interventricular septum predominance measured 23 mm in thickness, which were not significantly changed compared to those in diastolic phase; C: Short axis view of delayed enhancement in left ventricle, showing rapid wash-out of Gd contrast agent with low SI within the left ventricular chamber and transmural diffused LEG throughout whole layers of the left ventricular myocardium; D: Four-chamber view in delayed enhancement, showing rapid wash-out of Gd contrast agent with low SI in the chambers, transmural diffused LGE throughout whole layers of the left ventricular myocardium, and enlargement of left atrium with delayed enhancement; E: Gross specimen of a heart with amyloidosis, showing enlargement of the heart weighted 700 g, thickening of the myocardium and narrowing of left ventricular chamber; F: Congo red stained positive, showing accumulation of amyloid materials within inter-myocardial spaces and vascular walls; G:Immunohitochemistry results showing lambda chain positive.

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表1  4例心肌淀粉样变性患者的心脏磁共振检查结果
Tab. 1  Cardiac MR Parameters of 4 Patients with Cardiac Amyloidosis

2.5　病理活检及尸检

       1例尸检诊断为原发性系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积全身多组织及器官，主要包括心、肾、胰腺、脾、胃肠道、皮肤等；重度淀粉样变性心肌病，重度肺淤血、肺水肿、肝脾淤血；心脏肥大(700 g) (图1E)，镜下示心肌细胞之间及血管壁可见粉染物质沉积(图1F)，心肌细胞萎缩；死因分析为心功能衰竭、心源性休克，并多器官功能衰竭。3例心外组织活检，可见腹壁脂肪、舌体、唇腺、胃肠道内粉染物质沉积，刚果红染色阳性(图1G)，偏振光显微镜下可见苹果绿双折射；免疫组化可见免疫球蛋白λ链(图1G)及κ链沉着；4例进行骨髓活检示浆细胞异常增生(≤20%)。

2.6　诊断与治疗

       4例确诊为原发性系统性淀粉样变性轻链型(light chain amyloidosis，AL)。根据实验室及组织学检查，病变累及心脏、肾(尿蛋白定量大于0.5 g/d)、肝脏(碱性磷酸酶大于2.5倍以上)^[4,5]、皮肤，2例累及胃肠道、1例累及外周神经。1例患者确诊后应用硼替佐米加地塞米松、马法兰加地塞米松方案化疗，随诊40个月无心脏不良事件发生；2例确诊后放弃治疗，1例首次就诊后反复发生难治性心衰，对症治疗效果不佳，疑诊CA时心功能及全身状况差，最终因心衰、休克死亡。

3　讨论

       CA临床较为少见，多发于中老年男性，本组4例均为轻链型，是淀粉样变性中常见的类型。淀粉样变性中大约50%的患者心脏受累，最常见的临床表现是限制性心肌病和顽固性充血性心衰^[6]，主要表现为呼吸困难。心电图示肢体导联低电压、假性Q波，但无特异性；40%的患者出现体位性低血压，患者可出现多种类型的心律失常，以房颤及传导阻滞多见。超声心动图表现为左心室室壁及间隔增厚，心肌回声增强，呈颗粒状。CA需要与其他引起心肌肥厚的病变进行鉴别。血压正常或体位性低血压可排除高血压性心脏病。心肌肥厚但心电图肢体导联低电压的矛盾现象不见于高血压性心脏病及肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)，应考虑到CA。HCM发病年龄较CA年轻，部分有家族史，超声心动图的回声特点也可见进行鉴别；文中2例患者心肌肥厚进展、LVEF减低，4例患者有难治性心衰，而HCM的相应进展并不显著；此外，淀粉样变性是系统性疾病，常累及肾、肝、呼吸系统及皮肤等多器官，而HCM无上述器官受累。

       CMR可全面评价心腔大小、形态、房室壁厚度、心功能及室壁运动，与超声心动图相比，CMR重复性好，组织分辨率高，可体现心肌的组织学特征。CMR上表现包括心肌肥厚、心肌质量增加，舒张及收缩功能下降，也可累及右心室及心房。因CA的淀粉样物质沉积在细胞间质，Gd-DTPA滞留在心肌细胞外间隙内，导致延迟强化。CMR典型的LGE表现为：(1) LGE弥漫全层心内膜下或透壁强化；(2)对比剂从血池中廓清迅速，暗血池表现；(3) TI SCOUT图像上，心肌较心腔提前抑制，也可以定义为延迟强化^[7]。LGE诊断CA的敏感性为85%，特异性为92%，阳性似然比为7.481，阴性似然比为0.183，提示LGE是诊断CA的有效方法^[8]。LGE可以对应组织学上淀粉样物质的分布情况。Perugini等^[9]研究的一组33例CA患者的CMR发现，LGE以心内膜下分布与淀粉样物质的透壁分布一致。CA的LGE一般为透壁全层，弥漫累及各节段，也可发生在心内膜下，但无冠状动脉供血分布特点，可以与心肌梗死鉴别，这一强化特点也是与HCM和高血压(通常不显著增强)的重要鉴别点。本研究中CA患者的CMR表现为左心室壁增厚，室间隔明显，部分患者累及右心室及右心房，大部分收缩功能减低，伴有心包积液及胸腔积液，LGE表现为心内膜下或透壁的累及左心室各节段的弥漫强化，与国内外报道相似。LGE还可以提示淀粉样物质的心肌负荷，是独立的预后因素^{[7, 10]}，透壁、弥漫LGE较血清标记物更为敏感^[7]。

       T1-mapping技术无需增强，可测量心肌的纵向弛豫时间，是目前CMR研究的热点之一，适用于淀粉样变性肾脏受累而无法应用对比剂增强的LGE患者。研究表明心肌初始T1值诊断CA准确性高^[11]，且CA患者T1值高于HCM^[12,13]，LGE特点与T1值也可以帮助鉴别CA的亚型中的AL型和遗传性转甲状腺素蛋白型(transthyretin amyloidosis，ATTR)^{[4, 10, 12, 14]}；同时，T1值与心脏与心脏收缩和舒张功能有相关关系^[13]，与收缩功能不全存在一定相关性，可一定程度上反映心脏受累的严重性。

       CA患者预后不佳，不经治疗生存期不足6个月，早期诊断、抑制淀粉样物质沉积可明显延长患者生存期，可达5年以上。本组1例患者确诊后化疗随访至今无心脏不良事件发生。CA的患者临床缺乏特异性，因此诊断需结合临床资料、影像学检查及病理组织活检综合考虑。心内膜下心肌活检是CA诊断的金标准，但是国内开展较少，且为有创检查，也受到取材随机性及盲目性影响而敏感性不高。CMR检查在CA的诊断中显示了重要的作用。

       综上所述，CA虽然可通过心内膜活检确诊，但该检查有创，存在一定风险。CMR在很大程度上实现了心肌淀粉样变性的早期无创诊断，对心脏的形态及功能进行"一站式"评价，CMR的延迟强化对淀粉样变性的诊断及鉴别诊断有重要价值，可以反映淀粉样物质的分布情况、心肌负荷，是重要的预后因素。加强对该病的认识，可减少误诊或漏诊，更重要的是实现早期确诊并进行有效干预，以改善预后，使患者生存期延长。