研究发现，6%~7%的乳腺癌患者初次就诊即被诊断为局部进展期乳腺癌(Ⅱ、Ⅲ期)^[1]，临床医生根据St. Gallen指南对符合条件的部分患者采取术前新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)，以期获得术前病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)、增加保乳手术率，最终获得更长无病生存期和更高总生存率^[2,3]。指南允许影像手段介入评估肿瘤组织对化疗药物的敏感性以及病理缓解程度，这样有助于临床医师在NAC过程中及时修改化疗方案以最大程度提高肿瘤的病理完全缓解率。目前，常用于监测NAC疗效的影像手段包括钼靶X线、超声、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、放射性核素显像技术等，但这些检查方法评估NAC疗效的灵敏度、特异度、准确性各不相同^[4]。所以迄今为止，国际上尚未形成统一的、标准的影像检查手段用于监测、评估、预估肿瘤对化疗药物的敏感性。为此，笔者系统地回顾MRI影像检查手段在新辅助化疗前、化疗中以及化疗后(术前)所起的作用，并基于最新的研究报道探讨合理的MRI检查时间和评估疗效的影像指标，并以肿瘤异质性为基础展望该领域未来的研究方向。

1　NAC前对肿瘤病理缓解程度的预估

       动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)通过注入对比剂的方式显示乳腺内部的肿块，所以它与肿瘤的血管性密切相关，因此相比于其他影像方式更能准确地反映肿瘤的生长状态^[5]。虽然DCE-MRI评估肿瘤性质具有一定的优势^[6]，但是有关其各项参数的研究证实，化疗前半定量参数如肿瘤直径大小、早期强化率、强化曲线类型等^[7,8]，以及各项定量参数如容量转移常数(K^trans，单位：min^-1)、速率常数(Kep，单位：min^-1)、血管外细胞外间隙容积分数(Ve)在预测新辅助化疗后肿瘤最终缓解程度时却存在一定局限性^[8,9]。

       磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是评估组织水分子扩散程度的无创性检查方法，并且能通过表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)反映局部微结构中水分子的自由扩散程度。在对NAC前DWI图像进行研究时发现定量参数ADC值是化疗前预测NAC疗效的可靠指标，化疗前ADC值在PCR组明显低于非PCR组^[10,11,12]。而后Richard^[13]和Bufi^[14]对不同分子亚型乳腺癌的进一步研究发现，在三阴型和Her-2过表达型乳腺癌，ADC值可作为化疗前NAC疗效的预测指标，而在luminal A与luminal B型乳腺癌中，NAC前肿瘤ADC值在不同病理缓解组间差异并无统计学意义。这一结论说明由于乳腺癌存在多个亚型，化疗前ADC值评估NAC最终的疗效结局仅限于三阴性乳腺癌和Her-2过表达型乳腺癌^[15]。

       体素内非相关运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)和扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)模型是通过分析多b值的DWI图像，量化分析水分子扩散及其微循环血流灌注。量化参数包括纯扩散系数(D)、伪扩散系数(D^*)、灌注分数(f)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、平均扩散峰度系数(mean kurtosis，MK)。其中化疗前IVIM定量参数f可在新辅助化疗开始前早期预测肿瘤对化疗药物的敏感性，基线f值在PCR组明显高于非PCR组(P=0.048)，其他参数D、D^*、MD在两组间差异无统计学意义^[16]。

2　NAC过程中对肿瘤病理缓解程度的评估

       在新辅助化疗过程中，MRI随访检查时间也是需要关注的问题。由于2015年St. Gallen指南和《中国进展期乳腺癌共识指南》未对MRI随访时间进行详细的解说，并且国内外学者就该问题未达成一致共识，所以部分研究在化疗一周期和两周期后分别进行一次MRI随访检查，部分研究只在两周期后进行了一次检查。在有关参考RECIST标准测量肿瘤直径变化在PCR组和非PCR组差异是否有统计学意义的研究中，结果的报道各不相同，一些研究结果表明肿瘤直径改变对预测肿瘤是否最终获得PCR无预测价值^[8]，而另外的报道称其存在一定的预测价值，只是灵敏度和特异度均较低(62.5%和64.7%)^[17]。李瑞敏等^[18]在有关定量动态增强磁共振评估乳腺癌新辅助化疗疗效的研究中指出，化疗两个周期后反映血流灌注与渗透的定量参数K^trans与Kep的改变在PCR组与非PCR组差异存在统计学意义，其中化疗前后两组K^trans分别为(1.256±0.539) min^-1和(0.863±0.508) min^-1，Kep分别为(1.967±1.561) min^-1和(1.367±1.303) min^-1，后人研究也得出相似结论^[19]。所以在化疗早期阶段，综合DCE-MRI半定量参数与定量参数诊断效价可能更高。

       乳腺癌新辅助化疗早期阶段，ADC值的增长率是反映肿瘤对化疗药物的敏感性以及评估肿瘤最终化疗结果的重要指标。化疗第2个周期后ADC值在PCR组和非PCR组之间差异存在统计学意义^[8]。而在Iwasa^[20]的研究中，化疗1个周期结束后，肿瘤ADC值增长率与肿瘤最终的病理缓解程度也密切相关，其预测肿瘤完全缓解的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积为0.9。所以在新辅助化疗中，MRI应在一个周期结束后进行疗效评估，这样可为临床方案的调整争取更长的时间。此外，IVIM定量参数Dt和fp也是预估肿瘤是否达PCR的良好影像指标，在PCR组与非PCR组两参数差异均存在统计学意义^[10]。

       值得提出的是现有研究大多未对乳腺癌进行细致的分型所以才导致部分研究结果存在差异，特别是有关NAC早期阶段的疗效评估。众所周知，不同亚型的乳腺癌对化疗药物的反应快慢和程度是不相同的，所以如果纳入患者的分子分型比例不同，研究结果可能就会不同。

3　NAC结束后对肿瘤病理缓解程度的评估

       DCE-MRI晚期强化阶段肿瘤最大径的改变能够较好地评估其对化疗药物的敏感性，当肿瘤最大径线缩小低于25%时^[21]，存在恶性组织残余的可能性很大，而在DCE-MRI监测的病理完全缓解患者中，肿瘤的直径缩小都在45%以上^[22]。Fukuda^[23]对NAC后DCE-MRI中肿瘤的缓解程度进行了影像评估，并对影像诊断结果和病理诊断结果进行一致性检验，发现准确度可达88.7%，其中Lumina型和三阴性乳腺癌的准确度较高，分别为93.2%和90.9%，Lumina/Her-2型和Her-2过表达型乳腺癌的准确度较低，分别为70.8%和75.0%。NAC后DCE-MRI定量参数K^trans和Kep的改变也能有效评估肿瘤对化疗药物的反应以及肿瘤是否获得PCR，其中在PCR组K^trans的变化率为58.6%，Kep的变化率为58.2%^[18]。另外，赵莉芸^[9]的研究也进一步证实定量参数K^trans、Kep和Ve相对于基线的改变差异均存在统计学意义。所以，在NAC结束后，无论DCE-MRI图像中肿瘤直径的改变还是参数K^trans、Kep和Ve的改变均可作为评估肿瘤缓解程度的影像指标，从而为手术方案的制订提供更多有用信息。

       肿瘤ADC值的增长率与化疗结束后肿瘤是否获取PCR密切相关^[20]，其中PCR组化疗结束后ADC值的增长率为(21.63±4.57)%，非PCR组为(17.35±4.64)%^[24]。实际工作中，部分术后病理证实为非PCR患者，DWI图像却无任何弥散受限，关于这些患者，有研究报道称DCE-MRI联合DWI可以显著提高残余病灶诊断的准确性^[25]。所以在化疗结束后对残余肿瘤进行评估时，尽可能不要用单一指标来判断肿瘤是否获得完全缓解，必须联合多种指标如肿瘤的直径缩小和ADC值增长率对肿瘤进行综合评估。目前少见有关IVIM与DKI模型评估NAC后肿瘤的化疗疗效，其中最重要的原因是在PCR患者的IVIM图像中较难发现弥散受限病灶，所以为数据的测量带来一定困难。

4　展望

       依据2015版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》乳腺癌NAC一般要维持4个周期，每个周期包含3~4 w，所以NAC是一个持续时间较长的动态过程。MRI作为现有评估效能较高的影像检查手段^[4]，其疗效评估多被国内外学者分为3个时间点：化疗前、化疗2个周期后、术前。由于乳腺癌的高度异质性以及St. Gallen指南未对MRI随访检查时间进行细述，所以现有MRI随访评估方案仍待进一步的完善。本文根据现有的研究结果总结出恰当的MRI检查时间点大致分为化疗前、化疗一周期后、化疗两周期后和术前。而影像指标是化疗前ADC值、灌注分数f；化疗1周期后ADC值；化疗2周期后ADC值、K^trans、Kep、Dt和fp；术前DCE-MRI参数联合ADC值。但是这些方法是否适用于所有亚型乳腺癌或在不同亚型乳腺癌中哪种测量方法预测PCR的效能更高有待进一步研究证实。另外，在接受相同化疗方案的同亚型乳腺癌患者中，是否可以通过一些临床指标或MRI定量、定性指标在化疗前或化疗早期阶段评估肿瘤缓解程度、皱缩模式、术后无病生存期和总生存率等也将成为未来的研究热点。

       已有研究证实不同亚型乳腺癌在接受化疗药物后肿瘤皱缩模型并不完全相同，其中Lumina A型乳腺癌多表现为向心性皱缩，Lumina B型多表现为巢状或树枝状皱缩，三阴性和Her-2型乳腺癌皱缩模型在各研究之间存在歧义^[26,27]，并且当肿瘤直径大于2.5 cm时，肿瘤多表现为混合型皱缩^[27]。所以在测量肿瘤直径和定量参数时，准确判断肿瘤大小、选取感兴趣区域(region of interest，ROI)至关重要，特别是表现为巢状或树枝状皱缩的肿瘤。现有报道对肿瘤ROI的选取方法并未进行细述，但通过以上描述可推测，在不同皱缩模型的肿瘤图像中采用同一种ROI选取方式可能会影响病理缓解程度的判断。

       总之，现今临床实践在"精准医疗"理念的影响下逐步发生变化，个性化治疗方案的制订要求对NAC各个阶段能有更准确的评估，包括肿瘤的缓解程度、对化疗药物的敏感性，甚至耐药性的监测和预后判断等，因此在这一领域依然面临巨大挑战。