脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH)是描述脑室周围或深部白质病变的影像学术语，是一种非特异性的脑白质改变，在磁共振T2WI和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）上表现为高信号^[1,2]，并被认为与认知功能受损相关^[3]。随着影像技术的进步，WMH的发现率逐年提高，WMH的临床意义受到越来越多的关注^[4]。肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是一种由肝功能严重障碍，或门静脉-体循环分流异常所导致的、轻重程度不一的神经精神综合征。轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）是HE中病变程度最轻的一级，常无明显的临床症状，但是患者存在轻微的认知障碍、运动控制受限以及注意力缺陷等，可通过神经心理学测试发现^[5]。Rovira等^[6]在一个由27名接受肝移植术前评估的肝硬化患者组成的人群中，发现局灶性WMH的发生率高达70%。Mínguez等^[7]发现肝硬化患者的局灶性WMH在HE缓解后出现体积缩小、数目减少的可逆性改变。肝硬化患者的局灶性WMH是否与其神经、精神症状相关，目前未有报道。本研究通过分析肝硬化患者局灶性WMH与MHE的相关性，以期为MHE的早期诊断探索新的影像学标记。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       搜集乙型肝炎后肝硬化患者38例，其中包括无肝性脑病（non hepatic encephalopathy，nHE) 20例，MHE 18例。因高血压、高脂血症、糖尿病、肾功能衰竭是WMH重要的危险因素^[8,9,10]，为尽可能地减少干扰因素，本研究选取无上述危险因素的乙型肝炎后肝硬化患者为研究对象。

       乙型肝炎后肝硬化患者入组标准：(1)根据中华医学会肝病学分会指南^[11]，患者临床表现、实验室检查及影像学检查符合乙型肝炎后肝硬化诊断标准；(2）年龄在18~ 70岁之间。MHE患者入组标准：根据中国肝性脑病诊治共识意见^[12]，乙型肝炎后肝硬化患者无HE的临床表现，且数字连接测验-A (number connection test-A，NCT-A)、数字符号测验（digitsymbol test，DST）两项均为阳性。排除标准：(1)有HE病史或存在HE临床表现；(2)患有高血压、高脂血症、糖尿病、肾功能衰竭、恶性肿瘤；(3）患有与肝性脑病无关的神经、精神疾病；(4）由其他原因造成的脑白质病变（如中毒、脑炎、多发性硬化、阿尔茨海默病、一氧化碳中毒等）；(5）有酗酒史及药物滥用史；(7)存在MR检查禁忌症；(8)有头部外伤史、脑中风史。

       本研究通过中南大学湘雅三医院伦理委员会批准，所有受试者被告知试验流程并签订知情同意书。

1.2　MR数据采集

       所有受试者均利用Ingenia 3.0 T MRI扫描仪（荷兰飞利浦公司）进行扫描，采用标准8通道头部线圈，受试者在扫描过程中保持清晰，头部不动。扫描序列：T1WI轴位扫描：TR 196 ms，TE 4.6 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，FOV 230 mm × 199 mm，矩阵＝356 × 258，扫描时间31 s；T2WI轴位扫描：TR 2253 ms，TE 80 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，FOV 230 mm × 180 mm，矩阵328 × 189，扫描时间27 s；FLAIR轴位扫描：TR 7000 ms，TE 110 ms，TI 2250 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，FOV 230 mm × 183 mm，矩阵256 × 144，扫描时间105 s。

1.3　MR图像分析

       所有的MR图像分别由两名具备中级职称的神经影像医师分析，当2名医师诊断意见不一致时再由1名神经影像教授对结果进行复评，参评人员均不知晓患者的分组及临床资料。

       局灶性WMH的定义为：大脑皮层下、半卵圆中心及侧脑室周围白质在T2WI和FLAIR图像上呈高信号灶，且直径大于3 mm。采用Fazekas量表^[13]对所有受试者局灶性WMH进行评分：0分：无病变；1分：点状病变；2分：病变开始融合；3分：病变大面积融合。Fazekas量表评分0~ 1分为无或轻度局灶性WMH，Fezakas量表评分≥2分为中重度局灶性WMH。由于本研究的目的是肝硬化患者局灶性WMH与MHE的相关性，对受试者脑室旁的帽状、铅笔样薄层病变以及晕圈样WMH不予分析。

1.4　神经心理学测验

       所有受试对象均接受神经系统体格检查，且在安静房间内由具备相关资质的人员完成NCT-A、DST及数字广度测验。所有受试者均由同一主试者进行评估。NCT-A及DST测验方法及结果参照文献^[14]。符合中国肝性脑病诊治共识意见^[12]中MHE的诊断标准：肝硬化患者无HE的临床表现，且NCT-A、DST两项均为阳性，诊断为肝硬化伴发MHE。数字广度测验将正序分和逆序分相加得到的总分换算为量表分，并记录量表分。

1.5　血液生化检查

       所有受试对象均在MRI检查当天空腹抽静脉血完善血氨、肝功能及凝血功能检查，根据肝功能Child-Pugh分级标准对肝硬化患者的肝脏储备功能进行评估。

1.6　肝硬化病程记录标准

       以患者首次诊断肝硬化的时间为起点，以患者接受MRI检查的时间为截点，记录肝硬化患者病程。

1.7　统计学分析

       采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，计数资料以n表示。采用独立样本t检验或Fisher确切概率法比较nHE组与MHE组间年龄、性别、Child-Pugh分级、静脉血氨浓度、局灶性WMH严重程度、NCT-A、DST及数字广度测验的差异；采用Mann-Whitney U检验比较两组间肝硬化病程的差异。采用多因素logistic回归分析肝硬化患者伴发MHE的独立预测因素。采用Spearman等级相关分析肝硬化患者局灶性WMH严重程度与认知功能的相关性。所有统计结果均以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　一般资料

       共有38例乙肝后肝硬化患者纳入本次研究，男33例，女5例。其中20例nHE，18例MHE；肝功能Child-Pugh A级16例，Child-Pugh B级15例，Child-Pugh C级7例；肝硬化病程为5 (2~ 8）年。

2.2　nHE与MHE组间比较

       两组间年龄、性别匹配，MHE组与nHE组相比，中重度局灶性WMH的患者更多，差异有统计学意义(P<0.01) （图1)；DST、NCT-A及数字广度测验在两组间差异有统计学意义(P值均<0.01)，MHE组认知功能较nHE组明显下降；肝硬化病程(P=0.874)、肝功能Child-Pugh分级(P=0.203)、静脉血氨浓度(P=0.107)在两组间差异无统计学意义（表1，图2)。

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图1  nHE组与MHE组中无或轻度局灶性WMH和中重度局灶性WMH患者的人数。nHE：无肝性脑病；MHE：轻微型肝性脑病；WMH：脑白质高信号
Fig. 1  The number of patients with no or mild focal WMH and moderate or severe focal WMH in nHE and MHE groups. nHE: non hepatic encephalopathy. MHE: minimal hepatic encephalopathy. WMH: white matter hyperintensity.

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图2  A：肝硬化nHE患者，男，48岁。FLAIR序列示皮层下及深部白质无异常高信号。B：肝硬化伴发轻微型肝性脑病(MHE）患者，男，55岁，FLAIR序列示点状脑白质高信号（WMH) (箭)；C：肝硬化伴发MHE患者，男，57岁，FLAIR序列示WMH有融合趋势（箭）；D：肝硬化伴发MHE患者，男，53岁，FLAIR序列示片状融合的WMH(箭)
Fig. 2  A: A 48-year-old male patient with cirrhosis and nHE. FLAIR image showed no WMH. B: A 55-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed punctate white matter hyperintensity (WMH) (arrow). C: A 57-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed early confluent WMH (arrow). D: A 53-year-old male patient with cirrhosis and MHE. FLAIR image showed confluent WMH (arrow).

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表1  nHE组与MHE组间比较
Tab. 1  Comparison between nHE and MHE groups

2.3　多因素logistic回归分析

       为分析肝硬化患者伴发MHE的独立预测因素，消除混杂及干扰因素，以是否存在MHE为因变量，以年龄、性别、局灶性WMH的严重程度为自变量进一步行多因素logistic回归分析。采用进入法回归筛选自变量，最终选入回归模型的变量只有局灶性WMH (OR=18.62，95% CI：2.43~ 142.86；P<0.05)，也就是说中重度局灶性WMH是肝硬化患者伴发MHE的独立预测因素。

2.4　Spearman等级相关显示

       肝硬化患者局灶性WMH严重程度与认知功能损害显著相关（表2)。

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表2  局灶性WMH严重程度与认知功能的相关性
Tab. 2  The correlation between the severity of focal WMH and cognitive function

3　讨论

3.1　MHE诊断的意义及现状

       MHE发病率高，据报道在肝硬化患者中发生率为20%～80%^[5]，但因其缺乏明显的临床症状，不易被患者及医护人员重视。MHE可导致患者生活质量下降、驾驶能力减低及高空作业受限^[15]，并且有MHE病史的患者发展为显性HE的的风险大大增加^[12]。忽略MHE的早期诊断将对患者个人及社会造成严重的危害。对MHE的早期诊断和及时干预有重大的医学及社会意义。目前，MHE的诊断仍缺乏统一的"金标准"。第11届世界消化病学大会推荐使用肝性脑病心理学评分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）诊断轻微型肝性脑病诊断MHE^[16]，但是对量表结果的解读受患者年龄及受教育程度的影响较大。近年，MRI新技术应用于MHE诊断的研究不断涌现^[17,18]，但是，这些新技术存在检查时间长、患者依从性差以及后处理工作难度大的缺点，难以在临床工作中推广。因此，探索能在常规的影像学检查中提示MHE的影像学标记很有必要。

3.2　肝硬化患者局灶性WMH与MHE的相关性

       T2WI和FLAIR序列是头部MRI检查的常规序列，在临床工作中运用广泛。WMH通过T2WI和FLAIR序列即可发现，表现为高信号。有研究发现肝硬化患者局灶性WMH的发生率高于正常人群，并且在HE脑病缓解后，WMH出现体积减小、数目减少的可逆性变化^[6,7]。但是既往研究均未排除高血压、高脂血症、糖尿病及肾功能衰竭等危险因素对WMH的干扰，亦未分析局灶性WMH与MHE两者的关系。

       为尽可能减少干扰因素，本研究选取无高血压、高脂血症、糖尿病及肾功能衰竭的乙型肝炎后肝硬化患者为研究对象，比较nHE组与MHE组局灶性WMH的严重程度。结果发现，在年龄、性别匹配的前提下，MHE组与nHE组相比，中重度局灶性WMH患者更多，差异有统计学意义(P< 0.01)。考虑到老龄^[8]、女性^[19]亦是WMH的危险因素，为排除年龄、性别对结果的影响，本研究采用多因素logistic回归分析，结果显示：校正年龄、性别后，中重度局灶性WMH是MHE的独立预测因素(OR=18.62，95% CI：2.43~ 142.86；P< 0.05)。局灶性WMH与MHE的相关性可能与两者共同的病理生理基础即脑白质水肿、脱髓鞘有关。多项磁共振研究已证实MHE患者脑白质存在血管源性脑水肿或（和）细胞毒性脑水肿^[20,21,22]，亦有学者认为MHE患者脑白质存在脱髓鞘改变^[23,24]，而水肿和脱髓鞘正是WMH的病理基础之一^[25,26]。

       神经心理学测验结果显示，MHE组较nHE组认知功能明显减低，差异有统计学意义(P值均< 0.01)；Spearman等级相关显示：肝硬化患者局灶性WMH严重程度与NCT-A的完成时间呈正相关(r=0.617，P<0.01)，与DST及数字广度测验评分呈负相关(r=-0.695，P<0.01；r=-0.558，P< 0.01)。上述结果提示认知功能损害越明显，局灶性WMH越严重，也说明局灶性WMH可作为反映肝硬化患者认知功能损害程度的影像学标记。

       肝硬化病程、肝功能Child-Pugh分级、静脉血氨浓度在nHE及MHE组间的差异无统计学意义(P值均>0.05)，考虑原因在于肝硬化患者的认知功能损害是由血氨升高、系统性炎症、低血钠等多种因素共同导致的，因此认知功能损害的程度与肝功能障碍、血氨浓度、肝硬化病程并非完全平行^[27,28]。既往关于MHE的多项研究中，nHE与MHE组间肝功能、转氨酶、血氨浓度的差异亦无统计学意义^[29,30]。因此，笔者推测与血液生化指标、肝功能及病程等相比，局灶性WMH对患者是否伴发MHE的判断更加敏感。

3.3　本研究的局限性

       首先，本研究因入组标准严格，导致样本量偏小；其次，本研究为横断面研究，无法解释局灶性WMH与MHE相关性的神经病理机制。

       综上所述，本研究通过分析乙型肝炎后肝硬化患者的局灶性WMH与MHE的相关性，发现中重度WMH是MHE的独立预测因素，说明中重度局灶性WMH提示肝硬化患者可能伴发MHE。