阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种大脑神经元的退行性病变，主要由神经元细胞外β淀粉样蛋白沉积和细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的老年斑和缠结的神经原纤维所致，现阶段，其病因及发病机制仍未明确。AD按其病程依次分为临床前期（preclinical)、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆（dementia）三个阶段。据统计，全世界有AD患者2.4亿^[1]，预测2050年，AD患者可达9.6亿，若给予干预，可以很大程度降低AD给全球带来的经济负担^[2,3]，因此早期明确诊断至关重要。目前临床主要依靠临床症状及神经心理学测试，缺乏客观证据，因此，神经影像学有望成为诊断标志物。研究表明，AD在发生可视化结构改变之前，相应脑区的功能已经出现了异常^[4]，rs-fMRI通过测量血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD）信号间接反映神经元自发活动，可以实现早期脑功能异常的探索。rs-fMRI操作简单、无创、无需实验任务，患者易于配合，有多种分析方法^[5]，较任务态更易于应用于临床AD风险人群^[6]，因此，可广泛应用于临床。

1　rs-fMRI的基本原理及方法

       静息态BOLD-fMRI最早由Ogawa等^[7]提出，主要依据神经元兴奋后局部血流增幅大于耗氧，因此激活区较非激活区去氧血红蛋白减少，由于去氧血红蛋白为顺磁性物质，可降低氢质子周围磁场稳定性，缩短T2^*衰减时间，非激活区相对于激活区T2^*WI呈低信号，作为一种新的功能性成像^[8]，丰富了fMRI的方法。

       rs-fMRI包括脑局部活动、脑区间功能连接(funtional connectivity，FC）及脑网络分析三部分，其中局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)用于脑局部活动的研究。

2　基于rs-fMRI的AD研究

2.1　脑局部活动

2.1.1　局部一致性

       2004年Zang等^[9]提出了ReHo的计算方法，首先选定某一体素，计算该体素与相邻体素之间时间序列Kendall和谐系数（Kendall coefficient of concordance，KCC)，用来衡量一系列体素的BOLD信号，反映脑区内在特征，从而获得全脑各领域的一致性。Zhang等^[10]发现MCI及AD默认网络相关脑区ReHo值均异常，且与临床记忆及其他认知能力呈正相关，只有MCI左侧顶下小叶ReHo值高于正常被试，可解释为一种代偿机制。重要地，ReHo对正常组、MCI及AD诊断特异度和灵敏度均超过80%，对三者鉴别准确率达71.4%。Luo等^[11]将遗忘型MCI (amnestic MCI，aMCI）分为单域aMCI (single-domain aMCI，SD-aMCI）和多域aMCI (multi-domain aMCI，MD-aMCI)，发现SD-aMCI较对照舌回及颞上回ReHo值增高，颞内侧回减低，MD-aMCI较SD-aMCI楔前叶、舌回、中央后回及颞上回ReHo值减低，与AD后扣带回/楔前叶的ReHo明显降低^[12]相似，提供了MD- aMCI较SD-aMCI更易转化为AD痴呆的证据。相关分析左侧舌回的ReHo值与踪迹描绘测验（Trail- Making Test，TMT-A/B）明显相关，颞上回的ReHo值与简易智能状态检查量表（minimum mental state examination，MMSE）负相关，舌回与视觉及文字识别相关，颞上回与听觉及语言相关，可解释为一种与临床指标一致的认知、识别代偿机制。彭琪等^[13]研究aMCI和非遗忘型MCI (non-amnestic MCI，naMCI）发现相对于对照，aMCI及naMCI组均出现右侧额叶ReHo值下降，颞叶及内侧颞叶皮层ReHo值增高，而相对于naMCI组，aMCI组左侧前额叶、左侧颞中回ReHo值增高，右侧小脑ReHo值减低，提示aMCI与naMCI患者自发脑功能活动存在差异。鉴于此，他们认为脑区自发活动的改变模式也许提供MCI/AD诊断、转归、代偿及不同亚型鉴别的影像学证据。另外，Peraza等^[14]对路易小体(Lewy bodies)和AD痴呆研究发现，默认网络和感觉运动网络相关脑区的ReHo值分别异常，说明ReHo分析还可用于对疾病病因学的探究。

2.1.2　低频振幅

       ALFF是研究脑部功能活动BOLD信号相对基线波动的幅度，从能量方面反映静息状态下大脑各区域自发活动水平的高低^[15]。2007年由Zang等^[16]提出，首先提取出每个体素的时间序列，滤波得到低频段(0.01~ 0.08 Hz) BOLD信号，之后经傅里叶变换（fourier transform，FFT）获得频率域，进而得到对应的能量谱，再取平方根得到ALFF。Weiler等^[17]对正常、aMCI及轻度AD研究发现，aMCI较正常颞区ALFF减低，AD较正常后扣带回ALFF减低，aMCI较AD后扣带回增高，提示早期AD的一种代偿机制。Zhao等^[18]的研究结果发现aMCI较正常左侧颞上回、右侧颞中回、右侧顶下小叶及右侧中央后回ALFF减低，顶下小叶是默认网络（default mode network，DMN）后部延续的脑区之一，其减低的活动性表明aMCI者记忆功能损害，AD情景记忆明显受损，暗示aMCI是AD痴呆的临床前期。而左侧额中、上回ALFF增加，暗示aMCI额叶有效代偿，更好理解aMCI认知的代偿机制。综上表明，ALFF可以提供早期AD脑区活动能量异常及代偿机制的证据。Ren等^[19]发现MCI右侧壳核ALFF值较正常两年后明显减低，并且随着时间及AD严重程度与记忆减退明显相关，说明ALFF值也许会成为AD相关神经退变的早期指标，并对疾病严重程度及脑区定位有一定意义。

2.2　脑区间功能连接

       FC为空间上远隔神经元之间活动时间上的相关性，脑区间功能关系以时间序列之间的一致性表示^[20]，采用皮尔森偏相关系数(r）度量脑区之间相关程度，其值介于1～-1之间，绝对值越大，表示相关性越强。研究中常用Fisher’s公式将r转换为t值进行标准化，便于正态分布统计分析。FC的方法主要包括种子点或感兴趣区（region of interest，ROI）相关分析法、独立成分分析法（independent component analysis，ICA）及基于体素镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。

       Liu等^[21]采用ROI方法，研究15例抑郁症AD与17例非抑郁症AD患者前扣带回亚区域静息态FC (resting state FC，rs-FC)，发现抑郁症AD较非抑郁症前扣带回背部与右侧枕叶及舌回之间FC减低，减低的FC也许可以为AD抑郁症神经病理生理学提供重要依据。Wang等^[22]采用相同方法研究迟发型AD家族史、非APOEε4等位基因携带阳性者，发现DMN特异脑区（后扣带-颞中回）功能连接减低，提示后扣带回-颞中回FC减低也许成为AD未知遗传因素的一个早期影像学标志。Li等^[23]研究AD及MCI发现进展为AD的MCI，左侧角回与枕中回、双侧顶下小叶、前额叶背外侧、颞横回以及双侧枕中回之间功能连接明显减低；姚洪祥等^[24]对aMCI患者纵向研究发现，杏仁核与额-颞-枕中回、前扣带回、左侧楔叶-后扣带回-楔前叶结合部之间功能连接1年之后明显减低，上述研究提示FC异常的模式可能是评价MCI向AD转化的潜在生物学标志。覃媛媛等^[25]以后扣带回为感兴趣区对AD进行研究，发现后扣带回与左侧楔前叶-扣带回、左侧额上-中回、中内侧回、右侧楔前叶-扣带回、右侧颞下-中回、右侧角回的功能连接明显减弱，暗示后扣带回功能连接的变化可作为AD早期诊断的敏感指标。一项rs-fMRI多中心研究结果显示，AD及MCI楔前叶、顶下小叶、双侧颞叶及额内侧回功能连接减低^[26]，再次提供AD患者MDN相关脑区损害的证据。另外，Wang等^[27]对针灸治疗AD研究，发现海马相关脑区减低的功能连接针灸治疗后增加，提示FC也许可以作为临床疗效评估的依据。

       Tao等^[28]采用ICA方法将aMCI分为轻、中和重度研究发现，轻度较中、重度DMN（左侧楔前叶和顶上小叶）功能连接增加，相关分析FC与认知有关，提示左侧楔前叶及顶上小叶在aMCI病情进展中相当重要，提示FC也许是AD发现早期功能紊乱、疾病进展的有力工具。

       VMHC方法^[29]用来评估两半球等位体素之间的静息态功能连接，该连接的强度可以直接反映半球之间的协同性，代表静息状态下两体素时间序列的相关系数。Wang等^[30]发现AD及MCI较正常前部脑区（前额叶皮层及其亚区) VMHC减低，而后部皮层增加，感觉运动区MCI大于AD及正常，枕回AD小于MCI及正常，并且VMHC减低脑区与胼胝体膝部弥散张量成像形态学分析呈明显正相关，表明AD或MCI两半球之间功能连接有特定的改变模式，并且与中线白质结构的完整性明显相关，可以将VMHC作为AD两半球间功能连接退变的标志物。

2.3　全脑网络与基于图论的拓扑学分析

       大脑是一个复杂的整体网络结构，可划分为默认网络、额顶网络（fronto-parietal network，FPN)、执行网络（executive network，EN)、突显网络（salience network，SN）等，AD典型表现出DMN破坏，因此DMN成为最新研究热点之一。2001年，Raichle等^[31]首次定义了DMN，在任务态下表现为持续负激活区，而在静息态时神经活动高度活跃，主要包括后扣带回／楔前叶、海马、前扣带回腹侧、内侧前额叶、角回、外侧颞叶等^[32]。随着rs-fMRI对AD的研究，全脑功能连接研究脑网络之间关系以及基于图论脑网络分析已经受到广泛关注^[33]。

       Klaassens等^[34]研究正常成年、老年人与AD发现，正常老年人较年轻者广泛功能连接减低，可以解释为衰老过程中正常认知等功能的退变；而AD较正常老年仅DMN-楔前叶功能连接明显减低，暗示DMN-楔前叶失连接也许作为AD病理改变标志物。Zheng等^[35]应用ROI方法研究AD小脑亚区，发现参与默认、视觉及辅助运动网络相关认知亚区功能连接异常，可预测小脑功能完整性受损，该发现为失连接综合征提供新的证据，可能成为未来早期诊断AD的标志物。Griffanti等^[36]研究多奈哌齐治疗后认知改变与AD相关网络功能连接变化是否有相关性，发现眶额网络功能连接增加，提示特定网络FC的变化也许可以用来评估AD的疗效。周鹏等^[37]研究AD、MCI及正常老年人发现，AD中央执行网络（central executive network，CEN）的右背侧楔前叶与右侧前额叶皮层、DMN的双侧内侧前额叶皮层与双侧角回及双侧后扣带回和背侧注意网络（dorsal attention network，DAN)的双侧顶上小叶脑区功能连接均有显著下降，而MCI仅仅CEN的右侧后顶叶皮层脑区功能连接有所下降，该结果不仅印证了AD患者脑网络功能连接变异特征与其认知障碍病情变化相符，而且有望为探索MCI转化至AD的病理机制和基于脑网络功能连接分析进行AD早诊提供参考。

       基于图论分析将大脑看作由一系列节点彼此之间通过代表两节点功能连接强度的边形成的网络，常用的量化参数包括特征路径长度、聚类系数、特征向量中心度和介数等。特征路径长度指任意两节点之间最短路径长度平均值，反映脑网络的整体效率；聚类系数是相邻节点之间实际存在与可能存在边数的比值，反映局部效率；介数为通过某一节点最短路径的数目，代表该节点在某一网络有效交流及整合能力；特征向量中心度代表节点之间紧密关联性。

       Golbabaei等^[38]研究发现AD全脑聚集系数、全脑效率明显减低，特征路径长度增加，表明信息处理效率减低而环路增加，提供了AD脑网络失连接的证据。Parker等^[39]因果分析提示额叶同步性增加，顶枕区同步性减低，反映了额叶与尾状核之间功能连接广泛性减低。Golbabaei等发现缘上回的介数及特征向量中心度增加，左侧缘上回的向量中心度与痴呆评分（clinical dementia rating，CDR)明显负相关，右侧嗅回的局部效率与MMSE及CDR负相关，嗅皮质、缘上回参与语言感知、问题处理过程并影响记忆，可解释为代偿机制。双侧海马、杏仁核及顶上回的节点强度、聚类系数及节点路径长度明显变化，暗示该区域内失连接存在，与一项AD模型小鼠研究^[40]海马代谢发现海马N-乙酰天冬氨酸（NAA)、谷氨酸(Cho)、葡萄糖（Glu)的浓度较对照组明显降低，肌醇有升高的趋势相吻合，可以解释为神经元及突触功能减低，周围胶质增生，从代谢角度反映失连接存在的机制。建立简明精神神经量表（neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q）与左侧顶上回的特征路径长度正相关，与左侧顶上回、左侧岛叶聚类系数、节点强度负相关，MMSE与左侧岛叶节点强度正相关，左侧顶上回参与记忆工作处理，岛叶输出子区涉及记忆重要区豆状核，均可以解释AD工作记忆能力减退。Seong等^[41]进一步研究，发现MCI及AD较正常左侧海马特征向量中心度明显不同，AD较正常及MCI左侧壳核明显不同，AD较正常丘脑与其他脑区之间功能连接明显减低，暗示AD受累脑区更广泛。另外，图论分析可对AD、MCI与正常进行辨别，Khazaee等^[42]利用边、节点等多种测量方法，当阈值为0.19时，诊断AD准确度可达100%；后来又纳入MCI组，采用机械学习算法，诊断AD、MCI及正常准确度达93.3%，特异度达100%^[43]。上述结果表明基于图论分析脑网络可以提供AD临床诊断的客观工具。

3　小结

       近年来，静息态BOLD-fMRI研究在临床研究中已经广泛开展。目前较统一的结果显示AD患者异常脑功能主要位于DMN相关脑区，另外，小脑相关认知亚区域也有异常。未来研究中，更需要大样本、纵向研究进一步证实目前的各种结论。同时，结合DTI、IVIM及MRS等结构、代谢功能成像方法，期待早日明确AD病理生理机制，并为AD治疗提供有意义的依据。