轻度脑外伤(mild traumatic brain injury，mTBI)是一种常见的神经系统疾病，在美国每年150万例创伤性脑损伤中约占80%^[1]。其特征在于损伤后第一周内存在轻微的认知缺陷，并且通常在损伤后3~ 6个月内症状消失^[2]。然而，其中约15％会发展为脑震荡综合征，导致持续的神经、认知和行为症状，包括头痛、记忆障碍、抑郁症等功能缺陷，可能损害其社会功能和生活质量^[3]。实验损伤模型表明，mTBI能够产生弥漫性轴索损伤。然而，常规的影像成像技术，例如CT或磁共振成像不具备足够的灵敏度来诊断和预测mTBI的临床结果。最近，静息状态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)已经成为研究早期mTBI患者与低频振荡（low-frequency oscillations，LFO）之间相关性的有前景的工具^[2,4,5]。此外，由于大多数mTBI患者处于急性期，所以在急性期检测脑损伤的神经基础很可能揭示早期功能异常与长期症状之间的联系。因此，本研究假设超急性期mTBI患者在某些大脑区域会出现异常的低频振幅改变。为了验证这个假设，本研究拟采用rs-fMRI中低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）方法，探究mTBI患者超急性期脑功能的变化，进一步揭示该病潜在的神经机制。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       收集2016年5月至2017年6月杭州师范大学附属医院急诊科诊断的52例mTBI患者资料。mTBI组男性31例，女性21例。对照组男性15例，女性6例。所有患者进行完整的病史采集，体格检查。纳入标准：年龄20~ 50岁，脑外伤后急性期，受伤时间24 h内；常规头颅CT诊断无明显异常；有不同程度头晕、头痛、恶心、呕吐、记忆减退等；格拉斯哥昏迷评分法（glasgow coma scale，GCS)评分13~ 15分。排除标准：有脑外科手术史、伤前有神经、精神病史、中风、癫痫、抗癫痫药物使用史、酗酒、吸毒、历次脑外伤病史以及常规磁共振有阳性异常或对磁共振检查有禁忌证等。本研究通过医院医学研究伦理委员会审核批准。所有被试在检查前均详细告知试验内容及方法，并签署知情同意书。

1.2　仪器和方法

       Signa H-Speed 3.0 T磁共振成像系统（GE公司，美国。配套12通道标准头线圈，GE Signa工作站）。受试者取平卧位，嘱其闭目、保持安静，头两侧放置海绵垫以尽量减少头部运动，双耳放置棉塞。受试者均接受常规磁共振序列及静息态fMRI检查。具体扫描过程和序列参数如下：(1)轴位T1加权像：扫描范围包括全脑。采用快速自旋回波序列（spin echo，SE)，横轴位扫描基线平行前后连合线，扫描参数为：重复时间（repetition time，TR) 580 ms，回波时间（echo time，TE) 18 ms，33层，采集矩阵256 × 144，视野（field of view，FOV) 256 mm × 192 mm，层厚4 mm，间隔0 mm；(2)全脑3D高分辨T1加权像：用三维快速梯度回波法（3D FLASH）矢状位扫描：TR 14 ms，TE 4.92 ms，翻转角度（FA) 25°；FOV 230 mm × 230 mm，采集矩阵256 × 192，120层，层厚1.0 mm，间隔0.3 mm；(3）静息态fMRI：功能图像采用血氧饱和度依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90° ，33层，采集矩阵64 × 64，FOV 192 mm × 192 mm，层厚4 mm，间隔0 mm，240次采集。扫描范围包括全脑。

1.3　图像后处理

       静息态数据处理：使用静息态脑功能数据辅助处理（data processing assistant for resting state fMRI，DPARSF）软件以及统计参数图（statistical parametric mapping，SPM) 8软件进行预处理。首先去除前10个时间点以及时间层矫正。经过头动矫正后，应用DARTEL配准将个体被试图像配准到群体模板进行空间标准化，去除线性漂移之后采用全宽半高为6 mm进行高斯平滑，提高图像信噪比。将预处理图像做带通滤波，去除高频干扰及低频漂移，留取0.01~ 0.08 Hz滤波，为消除个体间ALFF差异，对全脑体素的ALFF值进行标准化。统计分析采用双样本t检验，并采用AlphaSim矫正（团块水平>57，P<0.05)来减少Ⅰ类错误。

1.4　统计学处理

       采用SPSS 19.0统计分析软件，计量资料以±s表示，采用双样本t检验。计数资料采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　人口学因素统计

       在SPSS 19.0软件中，对mTBI组(<24 h）与健康被试的性别、年龄和受教育程度进行统计检验得到。在卡方检验中，mTBI组与健康组被试在性别和受教育程度因素中差异无统计学意义。在独立样本t检验中，mTBI组与健康组的年龄差异无统计学意义。见表1。

点击查看表格

表1  mTBI组与健康对照组一般临床资料比较
Tab. 1  General comparison of the clinical data in mTBI patients and healthy controls

2.2　ALFF结果分析

       与健康对照组相比，mTBI患者ALFF显著减低的区域有小脑后叶、中央后回及右枕叶中回。mTBI患者ALFF显著升高的区域有岛叶、额叶、内侧前额叶、双侧尾状核。见表2、图1。

点击查看大图

图1  mTBI组与对照组ALFF值差异脑区示意图。A：为了更好地呈现，结果图投射到软脑膜表面（无平滑），红点表示两组差异为正，蓝点表示两组差异为负。左右侧两幅图分别对应左右侧大脑半球的内外侧面。B：8列子图分别对应表2中8个MNI坐标差异脑区图，蓝色区域表示两组差异为负，红色区域表示两组差异为正
Fig.1  Regions showing significantly different ALFF values between mTBI and healthy controls (HC). A: Surfaced-based representation. For the purpose of representation, results were projected onto the lateral and medial original pial-based surface of each hemisphere without smoothing kernels. The red dot represents mTBI> HC and the blue dot represents HC> mTBI. B: Volume-based representation. Each column shows the brain region with significantly different ALFF values at the peak coordinate in MNI space. The red dot represents mTBI> HC and the blue dot represents HC> mTBI.

点击查看表格

表2  mTBI患者组与健康对照组ALFF差异分析
Tab. 2  Brain regions with different ALFF values in mTBI patients and healthy controls

3　讨论

       在rs-fMRI研究中检测固有的局部脑反应的一种方法是测量BOLD信号的ALFF的幅度。以前的研究表明，ALFF可以反映自发性脑激活，可用于反映静息状态下异常脑功能^[6,7]。Palacios等^[8]研究了慢性mTBI患者（平均伤后4.1年）和相匹配健康志愿者之间ALFF (0.01 ～0.08 Hz)的组间差异，发现mTBI患者额叶区ALFF较高，且与认知功能相关。Zhou等^[9]研究了亚急性mTBI患者（平均伤后21 d)在0.01~ 0.08 Hz范围内的ALFF改变，发现亚急性mTBI患者丘脑、额叶及颞叶区域ALFF值降低。与以往研究不同的是，本研究入组的患者皆为mTBI伤后24 h内的患者，且大多数为车祸患者，这些患者往往有短期的应激状态，这可能会在患者大脑产生急性的生理变化，这种变化是常规磁共振检测所不能体现的。

3.1　mTBI组较健康对照组ALFF值降低脑区的分析

       本研究在常规MRI成像阴性表现情况下发现mTBI患者在各种脑区域显著降低ALFF，包括小脑后叶、右枕叶中回及中央后回。Yin等^[10]研究发现创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）患者在枕叶中回和小脑中的ALFF值降低，右内侧前额叶ALFF值增加，与本文研究结果一致，PTSD是指遇到危及生命的精神状态后发展的一系列焦虑症状，表明mTBI患者在伤后急性期存在类似的应激状态，并且小脑后叶主要参与认知障碍，以及情绪的调节，表明急性mTBI患者自发性小脑后叶活动减少可能会导致认知和情绪障碍。

       中央后回构成感觉神经网络^[11]，Mazard等^[12]发现，在心象任务期间，感觉运动区域与枕叶视觉区域被共同激活。以前的rs-fMRI研究还表明，中央后回BOLD信号的波动与枕叶视觉区域的波动高度相关^[13]。因此，中央后回区域的较低标准化ALFF值可以通过视觉皮质中自发神经元活动的降低来解释。本研究发现右侧枕中叶及中央后回区域ALFF值的降低，进一步证明了以上观点。

3.2　mTBI组较健康对照组ALFF值升高脑区的分析

       本研究中rs-fMRI结果也显示mTBI患者在双侧额叶、内侧前额叶、双侧尾状核、岛叶中表现出增加的ALFF，可能表明存在功能性补偿机制。大量的基础和临床研究证实了额叶是信息处理的关键组成部分，可以协调工作记忆（如短期记忆）和注意力的维持^[14]。Zhan等^[7]认为急性mTBI患者大脑自发性活动异常存在于额叶以及与感觉和情感作用相关分布的大脑区域，而其中内侧前额叶尤其重要。Johnson等^[5]使用rs-fMRI进行评估mTBI的亚急性阶段的默认模式网络（default-mode network，DMN)，静息状态DMN显示后扣带回和侧顶叶皮层连接数量和强度的减少，而在内侧前额叶皮层中注意到这些参数的增加。Zhou等^[15]研究发现内侧前额叶皮层功能连接的增加则与外伤后抑郁、焦虑、疲劳和脑震荡后综合征等相关。因此，本研究观察到的mTBI患者在急性期多出现头痛、眩晕、焦虑等症状可能与上述脑区异常活动有关。

       在本研究中，一个重要的发现是急性mTBI患者脑岛的ALFF值显著增加。位于额叶、颞叶、顶叶和边缘区域之间的脑岛皮质以前被认为是外部事件和内部认知处理的整合中心^[16]，在人体感觉信息的加工中起着重要的作用^[17]。最近的神经影像学研究已经表明，前脑岛构成了"显著网络"的枢纽，其用于启动执行和默认模式网络之间动态切换^[18]。此外，感觉和边缘输入由前脑岛处理，其检测显著的刺激并启动适当的控制信号来调节行为和体内平衡。而Zhan等^[19]认为脑岛自发活动的异常可能是mTBI早期阶段潜在的认知损伤的基础。

       尾状核是属于基底神经节的区域。尾状核在信息处理中起着重要作用，并将这些信息传递给不同的皮层区域。尾状核也与学习、记忆、睡眠和社会行为有关，据报道，这些行为都受到脑外伤（traumatic brain injury，TBI）的影响^[20]。以前的研究通过磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）对这个区域的铁沉积进行评估，评估mTBI患者的认知功能损害。发现尾状核铁沉积的显著增加与微观精神状态检查呈正相关^[21]。笔者发现双侧尾状核存在ALFF值的升高，推测急性期mTBI患者存在上诉相应的不适症状。

3.3　本研究的局限性

       首先，样本量相对较小，未来的研究可以使用更大的样本量来增加可靠性。其次，由于截面组数据，不能观察到mTBI不同进度的动态ALFF变化。在未来的研究中，需要更多地注意神经元活动的纵向变化。

       综上所述，方法上的差异以及损伤到成像的时间间隔可能是影响mTBI的脑区域的异质性结果的基础，本研究主要探究mTBI超急性期(<24 h)脑功能的异常变化，发现ALFF减低的区域主要位于小脑后叶、岛叶、中央后回及右侧枕中叶，而ALFF升高的区域有内侧前额叶、额叶、双侧尾状核和海马旁回，其中枕叶中回、小脑及右内侧前额叶区域的异常与研究PTSD患者异常区域相似，表明两种疾病有类似的发病机理，这有待于进一步探究。这些区域脑活动的改变可能是mTBI患者出现脑震荡后综合症的神经功能基础，今后将通过联合应用扩散张量成像、动脉自旋标记示踪法等研究，为mTBI患者提供更多结构和功能的证据。