水分子扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)能无创地检测水分子扩散运动，通过测定表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值可间接反映组织器官的微观结构变化。传统的单指数模型的ADC存在干扰，因血流灌注的影响测得ADC值大于真实扩散值，并不能真实地反映组织的水分子运动情况^[1]。Le Bihan^[2]1986年首次提出了基于体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)的DWI理论，IVIM是指磁共振DWI的发展和延伸，DWI信号的衰减受水分子自由扩散和微循环灌注的影响，IVIM的双指数模型可精确地描述DWI信号衰减与b值的关系，不仅可提供水分子运动的定量参数，还可反映组织灌注情况，实际上是通过特殊的DWI序列在体素水平分离出"扩散"和"灌注"两种因素，更全面地分析组织扩散成像参数，揭示疾病病理生理学变化。

1　IVIM基本原理

       IVIM常用模型有双指数模型、拉伸指数模型，而在IVIM的各种模型中，最为经典的模型为双指数模型^[3]。IVIM是用于描述体素微观运动的成像方法，包含水分子的真性扩散和微循环灌注形成的假性扩散两部分内容^[4]，IVIM双指数模型可分别量化分子运动和血流灌注。根据IVIM理论，其信号衰减与所用b值间的关系用双指数函数模型：

       其中，f值为灌注分数，代表体内微循环灌注占总体扩散效应的比例。D值为纯扩散系数，又称慢池扩散，代表真实水分子扩散系数，表示体素内单纯的水分子扩散。D^*值为假扩散系数或灌注相关扩散系数，又称快池扩散，代表体素内微循环灌注相关的扩散运动。b为扩散敏感因子，S0和Sb分别为b=0及不施加扩散敏感梯度场时b为其他值^[4]。

       IVIM成像最早应用于中枢神经系统，随着磁共振的发展，在肝脏良恶性病变中的应用也越来越多^[4,5]。虽然IVIM在疾病的诊断与鉴别诊断及疗效评估中体现重要价值，但仍需进行多中心、大样本的临床研究，优化扫描方式、参数设置，尽快形成共识^[6]。

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2　IVIM在肝脏局灶性占位性病变中的诊断价值

2.1　肝脏局灶性良性病变

       Jerjir等^[7]采用IVIM和肝脏动态增强扫描(dynamic contrast-enhanced，DCE)来鉴别肝细胞腺瘤和肝脏局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia，FNH)，研究包括21例患者，其中8例肝细胞腺瘤和13例肝脏局灶性结节增生，分别进行上述两种方式的扫描，其中IVIM采用4个b值(0、10、150、800 s/mm²)。结果显示，K^trans和D在肝细胞腺瘤中明显低于肝脏局灶性结节增生。然而，Ve、ADC和时间-强度曲线(time-intensity curve，TICs)在肝细胞腺瘤和肝脏局灶性结节增生中没有显著的区别。

       Luo等^[8]对22例肝癌和5例FNH进行IVIM扫描，得出与FNH组相比肝癌组的ADC值、D值和D^*值均显著较低，f值在肝癌和FNH中比较差异无统计学意义。受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)的分析表明，ADC、D和D^*可以用来区分肝癌和FNH，具有良好的诊断能力。最大的曲线下面积(area under curve，AUC)出现在ADC (AUC=0.915)，其次为D (AUC=0.897)和D^* (AUC=0.805)。ADC、D、和D^*的临界值分别设置为1.535×10^-3 mm²/s、1.055×10^-3 mm²/s和90.55×10^-3 mm²/s，得到最高的灵敏度和特异性。然而，Klauss等^[9]发现肝癌和FNH的D^*值之间差异无统计学意义，并且HCC和FNH的D^*值分别为45.7和39.9，f值分别为13.6和14.4，比Luo等^[8]研究的值低。其原因可能为样本量小及b值的影响。

2.2　原发性肝癌

       Woo等^[10]对42例病理确诊的原发性肝癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)患者行磁共振IVIM-DWI，选用8个b值(0、25、50、75、100、200、500、800 s/mm²)，其中有4个值小于100，研究结果表明，ADC值和D值与肝癌组织学病理分级呈明显的负相关(r=-0.604)，高级别原发性肝癌的D值和ADC值明显低于低级别的原发性肝癌，并且结果显示组织病理学分级越高，D值及ADC值越低，原因可能为原发性肝癌组织分级越高，细胞分化越差，细胞增多密度增加，细胞核增大进而核质比增加，细胞结构复杂等导致细胞扩散功能降低，进而导致D值ADC值降低^[4]。ROC曲线表明，D值在高低级别原发性肝癌的鉴别诊断中比ADC值更敏感。

       Granata等^[11]回顾性分析了34例患者中的62个肝细胞癌，根据Edmondson Steiner分级，1级14例、2级30例、3级18例、4级0例。探究DWI的IVIM扩散参数与肝细胞肝癌之间的相关性，对IVIM的参数ADC、f、D^*、D系数进行计算。采用Kruskal Wallis、Spearman相关系数即ROC曲线进行分析。统计分析表明，ADC值、f值和D值是准确的截止水平(以Youden指数计算)来区分高级别(3)与低级别(1和2)，其中ADC的敏感性和特异性分别为100%和100%、f的敏感性和特异性分别为100%和89%、D的敏感性和特异性分别为100%和74%。此外，与f和D比较，ADC在低级别(2级)与高级别(3级)的鉴别诊断中具有较好的诊断性能，ROC曲线下对应的面积ADC为1.0(P<0.001)，f为0.90(P=0.05)，D为0.95(P=0.036)。这与Woo等^[10]研究认为D值比ADC值在肝癌的高低级别的鉴别中具有更高的诊断效能相反。Chen等^[12]发现，在分化良好的HCC之间区别出高级别的肝癌，DWI的敏感性为54%，特异性达90%，ROC曲线下面积为0.931。而鉴别低分化肝癌与低级别肝癌的敏感性为84%，特异性为48%，诊断性能良好。Nasu等^[13]在一系列的125例HCCs中发现组织学分级和ADC之间没有相关性。Nishie等^[14]研究发现相关性肝癌组织学分级的ADC值差异有统计学意义，但只在极端的HCC中即高分化和低分化肝癌之间。

2.3　转移性肝癌

       结直肠癌肝转移扩散和灌注变化是评价治疗反应的重要生物学参数，利用DWI及肝脏动态增强扫描是无创性和功能成像技术^[15]。目前，确定肿瘤反应需要长时间的化疗来确定病变大小的变化。然而，如果评估肿瘤扩散的变化，可以在第一个化疗周期后早期发现治疗反应。Kim等^[16]用IVIM及DCE-MRI评估直肠癌肝转移化疗后的疗效，选取19例患者分别进行IVIM-DWI和DCE-MRI扫描，根据第一次化疗后病灶体积的变化标准，分为反应组(8例)和无反应组(11例)。分析得出，反应组的ADC、D明显升高，而无反应组变化不显著，而MRI灌注参数，包括K^trans、Ve和iAUC在第一次化疗后无显著变化。研究得出，IVIM-DWI对直肠癌肝转移患者化疗后疗效评价的早期预测比MRI动态增强的灌注参数更有价值。Chiaradia等^[17]对35例肝转移瘤患者的研究中得出，化疗后肝转移灶中ADC和D增加，认为是肿瘤对治疗的反应，与Kim等^[16]的结果吻合。

2.4　讨论

       在肝腺瘤、FNH及HCC的研究中，不同学者所采用的参数不同，研究结果有较大的差异。对于选用K^trans、D、D^*、f、ADC值目前没有统一的认识，临界值参考也有较大的差别。Jerjir等^[7]用K^trans、D来鉴别肝腺瘤和FNH，得出ADC在两者中没有显著差别的结论。Luo等^[8]用D、D^*、f、ADC来鉴别FNH与原发性肝癌，认为ADC、D和D^*在两者的鉴别中具有较高的灵敏度和特异度，而f在两者鉴别中无显著差异，这与Klauss等^[9]认为D^*在两者鉴别中无显著差别的结论不同。Woo等^[10]在原发性肝癌的研究中得出D值在高低级别的原发性肝癌的鉴别诊断中比ADC值更敏感，而Granata等^[11]认为ADC在低级别与高级别的鉴别诊断中具有较好的诊断性能的结论相反。目前，IVIM用于肝转移瘤疗效评价中的价值，结果较为一致。

       综上所述，研究结果不同的原因是多样的：(1)样本量的大小及样本中不同病灶的分化情况不同；(2)试验者采用的扫描方式、参数设置不同。IVIM在肝脏局灶性病变的诊断与鉴别诊断的价值仍需多中心大样本的探究、优化扫描及参数选择。基于单层动态匀场技术(integrated specific slice dynamic shim，iShim)的IVIM也在越来越多的研究中应用。

3　肝脏IVIM技术的新进展——iShim技术

3.1　iShim技术的原理

       iShim序列是传统平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列的改进，是IVIM-DWI序列的延伸^[18]。在传统EPI序列的基础上进一步提高主磁场b0的均匀性，减少主磁场不均匀导致的失相位，减少局部的磁敏感伪影^[19]，比磁共振并行采集技术相位编码视野和分段扩散成像技术降低回波间隔等更能从根本上解决了图像的畸变^[19]。iShim采用膈肌导航技术，保证不同b值间图像位置的一致性，有效提高参数拟合的准确性。iShim采用连续脂肪抑制技术并对脂肪脉冲进行了改进，可以在整个呼吸周期内均施加脂肪抑制脉冲，同时还采用梯度选择反转脂肪抑制技术，使脂肪抑制的更加干净彻底。iShim设定了iShim窗口技术，可以在图像采集区的特定靶向区进行匀场，可以对窗口内的部分进行中心频率和参数值计算，在颈部较小的区域有较大的应用价值。iShim技术选用了呼吸触发的方式进行扫描，这种方式尽可能地减少了呼吸运动伪影对于图像质量的影响。

3.2　iShim技术的优势

       与传统EPI序列相比其优势在于：(1)可以按照实验的要求选取合理的b值，尤其是小b值的选取，对于灌注效应有着重要作用，进而提高D^*值拟合的准确度^[20]；(2)减少图像的畸变；(3)更好的压脂效果；(4)优化了图像采集方式，允许更高的激励次数，提高了信噪比，进一步提高了参数拟合的准确性；(5)该序列采用了膈肌导航技术，可以最大程度地保证不同b值间图像层面位置的一致性，从而可以有效提高参数拟合的准确性^[21]。

3.3　iShim技术的应用

       Zhang等^[18]研究对于同一患者同时使用iShim全身扩散加权平面回波成像(whole-body diffusion weighted imaging，WBDWI)及3D Shim两种技术方式，由相同的扫描参数相继进行扫描，对两种技术图像质量及病变检出进行数据分析和评估。实验研究得出iShim WBDWI技术优于3D Shim，具有较好的信噪比和较高的图像质量及较高的病灶检出率。在整个身体的信号完整性的评估中iShim技术比3D Shim要好，尤其是在两个相连接的部位之间的信号转变区。研究表明iShim技术在全身扩散加权成像中，对于减少磁敏感伪影是一种有效的方式，并且在信号完整性和空间校准上有一定的好转，可以提高特殊部位的信噪比。

       张洁等^[21]基于iShim的IVIM-DWI用于星形细胞瘤分级的研究中，得出肿瘤实质区高级别组D值明显低于低级别组，D^*值、f值均明显高于低级别组，且差异均具有统计学意义。基于iShim的IVIM-DWI成像在颅脑星形细胞肿瘤的分级诊断中提供的信息更加准确，对于临床治疗具有重要的指导意义。

       iShim成像是一项新兴序列，其临床试验相对较少，此序列可应用于甲状腺、乳腺、肝脏等。iShim与IVIM-DWI的联合可以提高病灶检测的准确性，其准确的实验数据对于临床试验具有明显的优势。iShim技术目前在肝脏局灶性病变中没有文献报道。在IVIM的基础上通过iShim匀场技术，减少图像的畸变，优化采集方式，更好地压脂，提高信噪比进一步提高参数的准确性，在肝脏局灶性病变中有广泛的应用前景。但仍需大量的临床数据来论证，其缺点是受呼吸频率的影响，采集时间较长。