子宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，中国国家癌症中心统计数据显示2015年中国发病约为98900例，位居女性生殖系统恶性肿瘤第1位^[1]。磁共振动态增强扫描(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)是评价组织血流灌注的公认方法，目前研究显示^[2,3,4]，定量DCE-MRI有助于子宫颈癌的诊断、鉴别诊断、疗效监测及预后预测。体素内不相干运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)采用多b值DWI成像，并通过双指数模型能够获得准确区分水分子扩散及灌注的相关参数^[5,6]。

       与DCE-MRI相比，采用IVIM模型能同时评价子宫颈癌的血流灌注及水分子扩散信息，无需对比剂注射，操作更为简单、安全，但对两种不同模型间血流灌注参数的相互关系研究较少，且未见针对不同病理类型子宫颈癌的分组研究。本研究采用以上两种模型对子宫颈腺癌及鳞癌进行对比研究，探讨不同模型下血流灌注参数的相互关系，及其对子宫颈腺癌与鳞癌的诊断价值。

1　材料与方法

1.1　患者

       连续性搜集我院2016年4月至2016年10月子宫颈鳞癌患者46例，4例因过敏体质未行增强扫描而出组。连续性搜集我院2016年4月至2017年6月子宫颈腺癌14例，出组3例(过敏体质未行增强扫描2例，动态增强扫描未坚持做完者1例)。最后共入组53例，包括鳞癌42例，腺癌11例。

       所有患者经宫颈活检或手术病理证实。年龄25～69岁，中位年龄48岁，病变最大径：1.1～7.2 cm，平均4.05 cm。根据国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)子宫颈癌分期标准^[7]，Ⅰb期16例(30.19%，16/53)，Ⅱa期1例(1.89%，1/53)，Ⅱb期18例(33.96%，18/53)，Ⅲb期17例(32.08%，17/53)，Ⅳa期1例(1.89%，1/53)，治疗方式：行根治性手术治疗者15例(28.30%，15/53)，行根治性或姑息性同步放化疗者33例(62.26%，33/53)，仅行化疗者1例(1.89%，1/53)，未在本院治疗者4例(7.55%，4/53)。

1.2　扫描序列

       采用美国GE Discovery 750 3.0 T MR扫描仪，8通道相控阵线圈。患者检查前需禁食4 h，无青光眼等禁忌证者于检查前肌内注射丁溴东莨菪碱20 mg以减少胃肠蠕动伪影干扰。

       MRI平扫：(1)横断位T1WI：肝脏快速容积采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVA-Flex)，TR 4.3 ms，TE 2.5 ms，层厚3.0 mm，层间隔0 mm；(2)横断位T2WI脂肪抑制，快速自旋回波序列(fast spin echo，FSE)：TR 4752.0 ms，TE 85.0 ms，层厚5.0 mm，层间隔1.0 mm；(3)矢状位T2WI：FSE序列，沿子宫长轴方向扫描，TR 4616 ms，TE 85.0 ms，层厚4.0 mm，层间隔0.4 mm；(4)横断位小视野T2WI：FSE序列，垂直于子宫体长轴方向扫描，TR 5500 ms，TE 102.0 ms，层厚3.0 mm，层间隔0 mm；(5)横断位IVIM序列：采用平面回波成像序列，扫描范围、层厚及层间隔复制横断位脂肪抑制T2WI序列，TR 4000 ms，TE 71.5 ms，带宽250.0 kHz，矩阵128×128，FOV 38 cm×38 cm，b值(激励次数NEX)分别为0 s/mm²(2)、10 s/mm²(2)、25 s/mm² (2)、50 s/mm²(2)、75 s/mm²(2)、100 s/mm² (1)、150 s/mm²(1)、200 s/mm²(1)、400 s/mm²(1)、800 s/mm² (1)、1000 s/mm²(4)、1500 s/mm²(6)、2000 s/mm² (6)，扫描时间为6min。

       增强扫描：(1)动态增强扫描采用横断位LAVA序列：TR 4.5 ms，TE 2.7 ms，层厚3.0 mm，层间隔0 mm，带宽250.0 kHz，矩阵320×192，FOV 34 cm×34 cm，每期6 s，注射对比剂前先扫描不同翻转角的蒙片(5°，10°及15°)，随后静脉注入Gd对比剂1.0 mmol/kg，流速2.0 ml/s，随后以相同流速冲入20 ml生理盐水，注药同时开始扫描，共采集40期图像，扫描时间共240 s。(2)随后行矢状位及横断位增强扫描：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，层厚3.0 mm。

1.3　数据测量

       将IVIM数据导入GE AW 4.6工作站，使用Functool MADC软件对IVIM序列进行后处理，由2名具有5年以上影像诊断经验、且对病理结果未知的放射科医生分别进行感兴趣区(region of interest，ROI)勾画。首先在b=1000 s/mm²的图像上选择肿瘤的最大层面，沿肿瘤的边缘手动勾画肿瘤ROI，获得IVIM灌注相关参数：快速表观扩散系数D^* (fast apparent diffusion coefficient)及灌注分数f (fraction of fast apparent diffusion coefficient)，以及两者的乘积fD^*。

       为避免记忆干扰，相隔1个月后将DCE-MRI数据导入GE OmniKinetics软件，采用Extended Tofts药物代谢动力学模型，选择肿瘤最大层面，在同一层面髂外动脉图像放置ROI生成动脉输入函数(arterial input function，AIF)曲线，再手动勾画肿瘤ROI，获得DCE-MRI灌注参数：容量转移常数(volume transfer constant，K^trans)，速率常数(rate constant，Kep)以及血管外细胞外间隙容积(the extravascular-extracellular volume fraction，Ve)。

       勾画肿瘤ROI时均需结合其他平扫及增强图像，避开出血、坏死及囊变区。

1.4　统计学分析

       使用SPSS 21.0及MedCalc 15软件进行统计学分析。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评价2名观察者测量参数的一致性，并取2名观察者的平均值进行统计学分析。

       采用Spearman相关分析评价所有肿瘤及不同病理类型肿瘤组IVIM与DCE-MRI两种模型灌注参数的相关性。采用单个样本K-S检验显示各参数均符合正态分布，因此采用独立样本t或t’检验比较各参数在子宫鳞癌组及腺癌组的差异，并采用ROC曲线分析各参数鉴别宫颈腺癌的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)并进行比较，最后计算最有意义参数的最佳临界值及诊断效能。P≤0.05认为有统计学意义。

2　结果

2.1　2名观察者之间的一致性(表1)

       2名观察者测量参数之间的ICC为0.922～0.975，提示一致性高。

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表1  2名观察者所有测量参数之间的组内相关系数(ICC)
Tab. 1  Intraclass Correlation Coefficient (ICC) of all parameters between two observers

2.2　IVIM与DCE-MRI两种模型灌注参数相关性(表2)

       全部肿瘤中，D^*及fD^*均与DCE-MRI各参数呈轻度到中度正相关(r值：0.357～0.672)。f与DCE-MRI各参数均无统计学相关性。

       宫颈鳞癌组中：D^*及fD^*均与K^trans及Ve呈轻度到中度正相关(r值：0.452～0.669)，f仅与Ve呈轻度相关性(r=0.304)。

       宫颈腺癌组中：D^*与K^trans及Kep呈中度到高度正相关(r=0.736及0.900)，fD^*与K^trans呈中度正相关(r=0.764)，f与DCE-MRI各参数均无统计学相关性。

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表2  IVIM与DCE-MRI灌注参数相关性
Tab. 2  Correlation of perfusion parameters between IVIM and DCE-MRI

2.3　IVIM及DCE-MRI鉴别不同宫颈癌病理类型(表3)

       子宫颈腺癌的f、K^trans及Kep值均高于子宫颈鳞癌(P值：0.002～0.013)，ROC显示曲线下面积AUC为0.722～0.788，但是各有意义参数的AUC之间差异无统计学意义(f VS. K^trans，P=0.81；f VS. Kep，P=0.64；K^trans VS. Kep，P=0.71)(图1,图2,图3)。

       以f值>0.29为临界值，诊断宫颈腺癌的敏感度、特异度及准确率分别为63.64%、92.86%及86.79%。

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图1  女，44岁，鳞癌。横断位T2WI脂肪抑制序列(A)，显示子宫颈部T2略等信号肿物，多b值DWI序列(B)，b值=1000 s/mm²，显示病变呈不均匀高信号，D^* map (C)显示D^*值=6.18 mm²/s，f map (D)显示f值=0.27 mm²/s，DCE-MRI延迟期图像(E)，显示宫颈部肿物不均匀轻度强化，K^trans map (F)显示K^trans值=0.27 min^-1，Kep map (G)显示Kep值=0.85 min^-1，Ve map (H)显示Ve值=0.31
图2  女，46岁，腺癌。横断位T2WI脂肪抑制序列(A)，显示子宫颈部T2稍高信号肿物，多b值DWI序列(B)，b值=1000 s/mm²，显示病变呈略高信号，D^* map (C)显示D^*值=8.58 mm²/s，f map (D)显示f值=0.34 mm²/s，DCE-MRI延迟期图像(E)，显示宫颈部肿物略不均匀中度强化，K^trans map (F)显示K^trans值=0.58 min^-1，Kep map (G)显示Kep值=2.09 min^-1，Ve map (H)显示Ve值=0.28
Fig. 1  Female, 44, SCC. Axial T2WI with fat suppressed (A) showed uterine cervical tumor with iso-signal intensity. IVIM with b value equal to 1000 s/mm² (B) showed the tumor with heterogeneous high signal. D^* map (C) and f map (D) showed the corresponding values were 6.18 mm²/s and 0.27 respectively. DCE-MRI on delayed phase (E) showed the tumor with heterogeneous and slight enhancement. K^trans map (F), Kep map (G) and Ve map (H) showed the corresponding values were 0.27 min^-1, 0.85 min^-1 and 0.31 respectively.
Fig. 2  Female, 46, AdC. Axial T2WI with fat suppressed (A) showed uterine cervical tumor with slightly high signal intensity. IVIM with b values equal to 1000 s/mm² (B) showed the tumor with slightly high signal. D^* map (C) and f map (D) showed the corresponding values were 8.58 mm²/s and 0.34 respectively. DCE-MRI on delayed phase (E) showed the tumor with heterogeneous and moderate enhancement. K^trans map (F), Kep map (G) and Ve map (H) showed the corresponding values were 0.58 min^-1, 2.09 min^-1 and 0.28 respectively.

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图3  鉴别鳞癌与腺癌的有意义灌注参数之间的ROC比较
Fig. 1  ROC comparison among the meaningful parameters for differentiating AdC from SCC.

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表3  IVIM、DCE-MRI灌注参数鉴别子宫颈鳞癌与腺癌
Tab. 3  Using perfusion parameters of IVIM and DCE-MRI to differentiate uterine cervical squamous cell carcinoma and adenocarcinoma

3　讨论

3.1　两种模型的差异及相关性

       基于Tofs模型的定量DCE-MR及IVIM模型均能够反映组织灌注状态，但各参数代表的意义存在差异。定量DCE-MRI反映对比剂在微血管内外的交换状态，如K^trans反映对比剂自微血管内进入血管外细胞外间隙的能力，Kep反映对比剂自血管外细胞外间隙回流入血管的过程，两者呈正相关，且主要由组织血流量及表面通透性共同决定，而Ve是血管外细胞外间隙的容积，与组织血流量无直接关系。IVIM模型能够区分水分子血管内流动造成的"假性"扩散与组织内"真实"扩散，理论上其灌注参数f及D^*仅受到组织微血管状态影响，D^*主要与组织血流量相关，而f主要与组织血容量相关^[8]。因此，两种模型下获得的灌注参数虽然均与组织血流量等灌注指标相关，但也存在一定差别，不能完全对应。

       DCE-MRI临床应用时间更长，扫描序列及模型更为完善，大量研究均采用DCE-MRI模型并获得重要成果。而IVIM模型具有无需使用对比剂的显著优势，且具有替代DCE-MRI评价组织血流灌注的潜力，因此，部分学者对两种模型的相关性进行对比研究。在对半定量DCE-MRI研究中，放疗前及放疗后的腮腺组织D^*值与最大相对增强(maximum relative enhancement，MRE)和TTP存在轻度相关性^[9]。而对无肝硬化及肝硬化患者的研究显示IVIM参数与半定量DCE-MRI参数间均无统计学相关性^[10]。Zhou等^[11]对24例子宫颈癌的研究显示，f值与半定量DCE-MRI参数Maxslop、CER及AUC90之间均存在轻度正相关(r=0.361～0.405，P<0.001)，而D^*值则无统计学相关性。对于定量DCE-MRI与IVIM模型的对比研究较少，Lee等^[12]采用包括血浆容积及血管外细胞外间隙的二室模型对25例子宫颈癌研究显示，fD^*与estK^trans (与K^trans意义相似)相关性为r=0.42，而单纯f及D^*与其他DCE-MRI参数间无统计学相关性。

       与既往研究相比，本组研究中子宫颈癌病例数目和子宫颈腺癌的比例显著增加。结果显示，子宫颈癌D^*及fD^*与DCE-MRI灌注参数均存在轻中度正相关，且与K^trans相关系数最高，提示血流量可能是影响IVIM模型中灌注参数的主要因素，也与理论上IVIM模型中灌注参数主要反映水分子血管内"假性"扩散一致。与Zhou等^[11]研究结果不同，本研究显示f值DCE-MRI参数无关，与Lee等^[12]研究结果一致，其原因可能与本研究采用定量DCE-MRI模型或IVIM序列TE时间不同影响f值大小有关。

3.2　两种模型对子宫颈鳞癌和腺癌的诊断

       子宫颈癌的病理亚型中鳞状细胞癌约占75%，腺癌约占25%，而子宫颈腺癌对放疗敏感性不佳，预后更差^[13]。在常规的MRI增强序列中，子宫颈鳞癌强化更为不均匀，且容易出现缺血、坏死改变，而子宫颈腺癌多表现为较均匀强化，提示二者的血流灌注存在较大差异。我们的前期研究显示子宫颈鳞癌及腺癌间IVIM模型参数存在统计学差异^[14]。而本组研究进一步显示子宫颈腺癌K^trans、Kep及f值均高于子宫颈鳞癌，差异存在统计学意义，与既往研究一致^[15,16,17]，证明子宫颈腺癌的血流灌注较鳞癌更为丰富。同时，采用K^trans、Kep及f值均有助于子宫颈鳞癌及腺癌的鉴别，其ROC曲线下面积为0.722～0.788，但以上参数的诊断效能间无统计学差异。以f值>0.29为临界值，诊断宫颈腺癌的敏感度、特异度及准确率分别为63.64%，92.86%及86.79%。

       本组研究结果显示，IVIM及定量DCE-MRI模型参数的相关性在子宫颈鳞癌及腺癌中存在较大差异。对于子宫颈腺癌而言，两种模型间灌注参数一致性更高，其中D^*值、fD^*分别与K^trans值呈高度及中度正相关(r=0.900及0.764)。而子宫颈鳞癌中两种模型间灌注参数一致性较低，D^*、fD^*与K^trans、Ve间仅存在轻、中度相关性(r=0.452～0.669)。我们认为子宫颈鳞癌灌注相对较低，同时肿瘤内更易出现缺血改变可能是导致两种模型间灌注参数一致性减低的主要原因。

3.3　本研究的不足和结论

       本研究的不足之处在于：(1)本组虽然进行了不同病理类型的分组研究，但腺癌仅有11例，未来可进一步扩充样本量。(2)肿瘤勾画ROI仅选取了最大层面的平均值，操作简单、临床实用性强，但未进行相对复杂的直方图的分析。

       总之，子宫颈癌IVIM灌注参数与定量DCE-MRI参数间存在不同程度相关性，其中子宫颈鳞癌为轻中度相关，而子宫颈腺癌为中高度相关。而IVIM参数及定量DCE-MR参数有助于子宫颈鳞癌与腺癌的鉴别。