空间导航(spatial navigation)是一种包含空间感知、空间定位、空间记忆等在内的复杂的感知与认知过程^[1]，人与许多其他动物都依靠这种能力辨识自身位置、记忆周围环境、选择合适路径，其神经机制的探索一直是神经科学的重要研究内容。空间导航能力减退可能出现在正常老龄化的过程中，而空间导航障碍常常发生在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)病程早期，是AD起病最早的征象^[2]。AD的病理变化起自内嗅皮层(entorhinal cortex)，而网格细胞主要位于内嗅皮层，且参与空间导航过程，因而空间导航神经机制的研究，尤其是人脑网格细胞的研究，对于AD的早期诊断具有重要的价值。

       网格细胞(grid cells)是一种具有独特六边形网格样空间放电特点^[3]的神经元细胞。网格细胞自2005年被Hafting等^[3]在大鼠脑中被发现以来，又陆续被证实存在于蝙蝠^[4]、猴子^[5]等多种动物，提示这可能是一种在哺乳动物演变过程中广泛存在的神经元细胞。网格细胞能够接收来自多种参与空间导航的神经元细胞的电信号，并且是海马位置细胞的主要信息输入源^[6]，因此在空间导航神经通路中起到重要的信息枢纽作用。

       近年来，Jacobs等^[7]的神经电生理学实验直接证实了人脑中网格细胞的存在。而Doeller等^[8]发现了与网格细胞电生理学特征相符的fMRI可见的宏观信号，用无创便捷的方式检测了其与动物网格细胞相似的特点与功能。这体现了在神经科学研究中，将细胞电生理学特性与fMRI技术相结合的优势，为无创影像学检查运用于认知障碍疾病的诊断提供了更坚实的理论基础。

1　网格细胞的电生理学研究

1.1　网格细胞的放电模式

       Hafting等^[3]的实验发现当一个自由移动的大鼠穿越一小片区域时，网格细胞放电明显，将这一小片区域记录作一个放电野(firing fields)，则所有相邻放电野的中心峰之间距离近似相等，均分布于循环出现的六边形点阵，仅需要少量网格细胞就可以构建整个2D环境，形成一个具有60°旋转对称性的网格样空间，即网格图。

       研究者们提出了一些计算模型来解释网格细胞如何产生精确的六边形点阵模型^[9]，包括吸引子网络模型(attractor network models)、适应模型(attractor network models)等，其基本原理均是远程抑制和短程激活之间的动态竞争，但通过抑制性中间神经元或个体尖峰频率适应等不同模式实现。

       网格图的度量属性包括间距(spacing)，方向(orientation)和放电野大小(field size)，其中方向是指相邻放电野中心峰的连线与参考线之间的逆时针旋转角的大小。网格图具有稳定性，在同一环境中导航时网格图保持不变，当环境旋转一定角度时，网格图旋转相同的角度以保持方向不变，当环境扩大时，位置野数量随之增加而间距保持不变^[10]，并且这一特点在黑暗条件下不受到影响。

1.2　网格细胞的路径整合功能

       在空间导航过程中读取自身运动信息，并利用各空间位点信息进行整合获得到达目标位置的路径的过程称为路径整合(path integration，PI)，这是一个在运动中自动和持续更新的过程。

       网格细胞能够形成稳定的网格图，且其路径整合功能不依赖于环境地标，而是基于本体运动线索^[11]。内嗅皮层中参与空间导航神经环路的其他多种细胞也具有典型的放电模式，例如边界细胞(border cells)在动物靠近几何边界时放电明显^[12]；速度细胞(speed cells)的放电速率随动物运动速度增加而成比例增加^[13]，以提供瞬时速度信息；头向细胞(head direction cells)的放电则与动物相对环境中地标的方向有关^[14]。这些细胞将距离和方向信息传递到网格细胞，在网格图中得到整合以提供包括环境中的位置以及起止点距离在内的空间信息^[15]，并在动作线索的基础上不断更新当前位置信息^[16]。

       海马位置细胞的单峰响应和竞争型神经网络模型被用于解释如何将网格细胞的放电模式转变为位置细胞的空间响应^[17]，模拟了网格细胞的放电信息从内嗅皮层经过竞争到齿状回多区域激活再到海马单区域激活、位置细胞选择性放电的信息通路。网格细胞与位置细胞的作用不是单向的，大鼠海马暂时性失活可逐渐且有选择地引起网格图的消失，这说明海马的兴奋驱动是网格图形成和变化的先决条件^[18]，网格图的准确与稳定性也需要海马反馈信息的调整和维持。

1.3　神经电生理学实验证实人类网格细胞的存在

       在网格细胞被发现之前，对于人类空间导航机制的神经电生理学研究发现位于海马的神经元在特定位置处激活，而位于海马旁回的神经元在特定标识处激活^[19]。近年来，为了直接证明人脑中网格细胞的存在，Jacobs等^[7]用侵入性实验直接地记录了难治性癫痫患者在完成对象-空间记忆任务的虚拟环境导航时的神经元活动，并在内嗅皮层中发现了六边形网格样空间放电细胞，这说明人类具有与大鼠等动物相同的网格细胞空间编码方式。而Miller等^[20]要求脑内植入电极的神经外科患者在有四条相似路径的虚拟环境中进行导航，记录发现内嗅皮层的神经元以重复的方式激活，单个细胞在多个路径上的同一相对位置上放电，说明这些细胞代表相对环境位置的非特异性信息，这符合网格细胞的放电模式，而不同于海马位置细胞仅在特定位置处激活。

       然而这些侵入性实验中植入电极的位置由神经外科医生根据不同临床需要来确定，而非精准地定位在内嗅皮层，因此实验得到的网格细胞放电频谱相较动物实验有明显增多的干扰，且有创记录方法的实验通常样本量较小，不能在大规模健康人群的研究中普遍使用，使得对于人类网格细胞具体特性的进一步研究受到限制。因此将无创的影像学技术应用于网格细胞的研究是十分必要的，但目前国内关于空间导航机制的研究多运用"计算机空间导航障碍测试系统"(AMUNET-PC spatial navigation tests)^[21]，此测试仅能检测宏观空间导航能力的改变，而未涉及细胞学机制的探索。

       此外，尽管虚拟现实实验已经发现许多与真实世界导航实验相似的结果^[9,19,20]，但在动物实验中也发现一些实际导航与虚拟导航的神经活动之间存在差异的证据^[22]，因此仍然需要将虚拟现实实验结果与真实世界导航结果进行对比研究。

2　网格细胞的fMRI研究进展

2.1　fMRI可应用于人类网格细胞的研究

       fMRI是一种研究脑功能的无创检查技术，具有时间空间高分辨率等特点，可以显示大脑各区域血氧水平(bold)变化引起的磁共振信号的微小动态变化，因其无创便捷的优势，常被用于以健康人群为被试的大样本研究中，成为神经相关高级认知功能研究的重要工具。

       fMRI仅能检测到大量神经元共同引起的宏观信号变化，而网格细胞放电之所以能够转换为bold信号响应，主要建立在它的几个特点之上：(1)无论相邻还是相隔较远的网格细胞，形成的网格图相对环境的方向是恒定的^[23]；(2)，网格细胞的放电大小由运行速度、方向和位置共同调节^[14]，当运动方向与网格轴靠近时放电明显，而偏离时放电减弱，当运动方向与网格轴的夹角变换时，网格细胞放电呈现正弦曲线样变化；(3)快速运动过程中，网格细胞的放电相较慢速或静止状态明显增加^[14]。

       基于网格细胞的以上特点，Doeller等^[24]在任务态fMRI实验设计中采用了模仿大鼠觅食实验的虚拟环境导航任务，在实验过程中受试者以替换物替换被隐藏的目标物品，在得到目标物品正确位置的反馈后拾取目标物品，任务重复以13 min为一组，共进行4组，研究者全程记录全脑fMRI成像数据及运动路线，并且在分析过程中定义双侧内嗅皮层为感兴趣区域(region of interest，ROI)。以sin6倍网格角度和cos6倍网格角度为参数，计算ROI中所有体素与两个参数相关的β激活值，带入公式arctan[mean(β1)/mean(β2)]/6为线性模型，做数值连续拟合得到网格方向，将每个时刻的运动方向与网格方向比较，以网格轴两侧各15°范围内为对齐网格轴运动，否则为偏离网格轴运动，以两种运动状态为线性模型，做二分离散拟合得到感兴趣区激活强度结果。研究者发现当被试者在虚拟环境中匀速运动时，多个脑区存在与网格细胞放电方式一致的正弦曲线样bold信号响应^[8]，且这一信号响应在右侧ROI最明显，在虚拟导航过程中42名位受试者中有34名的正弦曲线样bold信号响应聚集在右侧ROI。当改变虚拟导航速度时，该信号明显受到影响，通过计算ROI的fMRI数据与快中慢速度的对应关系，发现运动加快时右侧ROI激活更明显，类似的激活增强也发生在左侧ROI，但没有右侧明显。这项研究成果对于证明fMRI可应用于人类网格细胞的研究至关重要^[25]。

2.2　网格细胞作用于更抽象的认知过程

       Horner等^[26]最近的研究发现，当受试者在进行缺乏视觉信息输入的想象空间导航任务时，内嗅皮层也会出现类似于虚拟导航实验中网格细胞的正弦曲线样bold信号，并且当想象的环境与虚拟环境相同时，网格细胞的放电位置野也相同。因此网格细胞的功能可能不仅是对过去或现在所处环境编码，而且还参与了更广泛的认知过程，包括支持想象中的视角移动及导航。Doeller等^[24]的虚拟城市fMRI研究也证实了人类在想象环境中移动时网格细胞的激活^[27]，说明网格细胞具有较为灵活的神经编码模式，可以在想象中进行动态目标模拟^[28]。这预示着网格细胞在心理模拟和未来思维中的作用，包括对过去的空间与记忆信息的整合，以及参与未来情境的规划^[29]。将神经元水平上的研究与高级的认知过程相联系一直是很困难的，但是在想象空间导航的过程中寻找到网格细胞放电的证据很可能搭建神经元与心理意象之间的桥梁。而在Constantinescu等^[30]的试验中，受试者在进行非空间概念的二维导航时也出现网格细胞正弦曲线样bold信号，因此推断大脑将概念组织成心理地图，允许概念关系以类似于空间的方式进行编码与导航，即物质的存在与抽象的概念均可整合成二维的空间表示形式^[31]，说明网格细胞可能参与更抽象的超越纯粹空间导航的高级认知过程。

2.3　网格细胞的fMRI研究有助于AD的早期诊断

       AD病程中伴随着记忆减退和定向障碍，其病理改变起自内嗅皮层，因而对于内嗅皮层中网格细胞的fMRI研究可能有助于AD的早期诊断。Fu等^[32]的研究发现老年小鼠网格细胞激活减少伴随着空间记忆缺陷的发生，并根据动物实验结果推断，起自内嗅皮层的病理学改变可能引起网格细胞功能缺陷，并导致人类AD患者空间认知障碍。Kunz等^[33]的研究发现，具有AD遗传风险的年轻人(即APOE-e4危险基因携带者)表现出网格细胞激活稳定性减低以及虚拟场景中导航能力下降。这些研究结果有助于证实AD导致网格细胞功能受损的假说。

       Bates等^[34]认为，空间导航障碍主要由网格细胞和位置细胞形成的导航系统中位置表示欠精准导致。AD危险基因携带者在虚拟环境中心相较在边界处导航能力下降更明显，可能是在中心区域的导航缺乏环境线索，因而更依赖网格细胞的路径整合功能，而网格细胞受损导致海马位置细胞的位置信息输入准确性降低^[35]。风险基因携带者内嗅皮层激活减低的同时表现出的海马激活增加可能是为弥补空间记忆障碍的代偿机制。

       此外，网格细胞作用于想象空间这一发现有助于解释AD患者很难想象和记忆场景的表现。基于此，研究人员设计了一个"四山实验"(four mountains test)^[36]，实验中参与者需要记住一座山的景观，然后在之后给出的四座山中选择出哪一个是先前记住的那座山的另一个视角，即换一个角度观察到的山的样子。"四山实验"现已被用于检测AD的疾病程度和进展情况。

3　回顾和展望

       从最初Hafting等^[3]在大鼠的内嗅皮层中发现网格细胞到现在，对于网格细胞的研究已经有十余年，从动物实验中总结出的网格样放电特征与路径整合功能已经在诸多文献中被报道，而之后Doeller等^[8]的fMRI实验则证实了人脑网格细胞的存在。由于网格细胞在人类空间导航、想象导航甚至高级认知过程中的重要作用，为研究AD等认知障碍疾病的早期诊断提供了新的切入点，而fMRI在网格细胞研究中的应用也为神经元与高级认知过程的研究构建了新的桥梁，然而由于相关数据分析过程的复杂性，网格细胞如何编码3D空间和大型复杂环境、如何参与高级认知功能等诸多问题还有待进一步探索。