胶质瘤是神经上皮组织来源的肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。根据美国脑肿瘤注册中心最新统计数据，胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的27%，占恶性原发性中枢神经系统肿瘤的80%^[1]。大量研究证实胶质瘤患者预后相关因素包括患者基本临床特征、治疗措施以及最新报道的分子学特征等^[2,3,4,5]。然而数年来胶质瘤预后评价仍主要依靠病理学分级，如间变性星形细胞瘤中位生存期约为3年，胶质母细胞瘤约为1年^[6,7]。但是病理学有其自身的局限性，一方面，通过活检或手术切除的方式获取样本，为有创检查；另一方面，由于胶质瘤的高度异质性导致的采样误差以及立体定向活检时检查者间的主观认知偏差等，使其误诊率较高^[8]。

       动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast，DSC)磁共振成像技术无创且具有可重复性，其参数之一相对脑血流量(relative cerebral blood volume，rCBV)值可评价肿瘤微血管生成，间接反映脑肿瘤的恶性程度^[9]。本研究主要目的在于研究rCBVmax值与胶质瘤患者总生存期(overall survival，OS)的相关性。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       回顾性分析2013年1月至2016年12月山西医科大学第一医院经手术病理确诊为胶质瘤的62例患者资料，术前行MRI常规、增强及DSC扫描，术后所有患者均于本院行放化疗以及头颅MRI检查定期随访。其中，男34例，女28例，年龄21~74岁，平均年龄(49±12)岁。中位OS为20.1个月。依据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2016年中枢神经系统肿瘤新分类标准^[10]，病理证实WHO Ⅱ级29例，Ⅲ级21例，Ⅳ级12例；星形细胞瘤(astrocytoma，AA)59例，少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma，OG)1例，少突星形细胞瘤(oligodendrocytoma，OGA)2例。

1.2　检查方法

       采用GE Signa HDx 3.0 T超导型MR成像系统和8通道头颅相控阵线圈。患者于手术前行常规T1WI、T2WI、液体衰减翻转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列，然后静脉团注钆喷酸葡甲胺盐(Gd-DTPA，0.2 ml/kg)行DSC MR灌注扫描，最后行增强T1WI扫描。

1.2.1　常规序列参数

       (1)梯度回波T1WI：TR 195 ms，TE 4.8 ms，反转角70°，FOV 24 cm×24 cm，矩阵256×256，NEX 1，层厚6.0 mm，间隔1.2 mm；(2)快速自旋回波T2WI：TR 5900 ms，TE 98 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵320×299，NEX 2，层厚6.0 mm，间隔1.2 mm；(3) T2WI-FLAIR：TR 8000 ms，TE 95 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵256×256，NEX 1，层厚6.0 mm，间隔1.2 mm。

1.2.2　DSC MR灌注成像参数

       采用梯度回波平面回波成像序列，TR 1500 ms，TE 14.5 ms，反转角90°，NEX 1，FOV 24 cm×24 cm，矩阵128×128，层厚6 mm，间隔1.2 mm。对比剂为Gd-DTPA，流率3 ml/s，注射对比剂后再以相同的流率注射等量生理盐水。

1.3　数据处理

       图像分析由两名有经验的影像医师共同评估，结果协商达成一致意见。将DSC原始图像传至GE AW 4.4工作站，通过Functool软件后处理得到CBV图。根据彩色CBV图上颜色的差异判断CBV值最大的区域，然后在CBV值最大的区域采用手绘法放置感兴趣区(region of interest，ROI)进行定量分析，ROI为2~3 mm²，ROI选取避开坏死、囊变、出血、大血管、水肿和钙化等，测量3次，取CBV最大值，测出肿瘤最大CBV值；然后将ROI置于对侧相应脑白质区，测量3次，取平均值；将肿瘤实质最大CBV值与对侧相应脑白质区CBV的平均值相比，获得肿瘤实质rCBV最大值(rCBVmax)。

1.4　统计学方法

       数据采用统计学软件SPSS 19.0进行分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率，并采用Log-rank检验进行生存比较；多因素分析则采用Cox比例风险模型，进行危险因素判断。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　 Kaplan-Meier分析

       Kaplan-Meier生存曲线表明，rCBVmax≥4.47组中位OS为16.5个月[95%可信区间，(11.3~20.8)个月]，而至随访结束，rCBVmax<4.47组尚未达到其中位OS，两组间差异有统计学意义(P<0.001，图1)；低级别胶质瘤(low-grade glioma，LGG)中位OS明显长于高级别胶质瘤(high-grade glioma，HGG)(P=0.001)；同时纳入病理级别与rCBVmax值，结果发现LGG+rCBVmax<4.47组预后最佳(P<0.05)，LGG+rCBVmax≥4.47组与HGG+rCBVmax<4.47组间差异无统计学意义(P=0.154，图2、图3)，HGG+rCBVmax≥4.47组预后最差(P<0.05，见图4)。结果还显示，年龄<60岁中位OS显著长于年龄≥60岁(P=0.003)，手术部分切除患者中位OS显著短于全切除/次全切除患者(P<0.001)，而性别(P=0.387)、同步放化疗(P=0.063)、辅助化疗(P=0.083)均未发现与胶质瘤预后相关。

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图1  rCBVmax≥4.47组及rCBVmax<4.47组胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线
图2  LGG+rCBVmax<4.47组、HGG+rCBVmax≥4.47组、LGG+rCBVmax≥4.47组及HGG+rCBVmax<4.47组胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线
Fig. 1  Kaplan-Meier survival curves of group rCBVmax≥4.47 and rCBVmax<4.47.
Fig.2  Kaplan-Meier survival curves of group LGG+rCBVmax<4.47, HGG+rCBVmax≥4.47, LGG+rCBVmax≥4.47 and HGG+rCBVmax<4.47.

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图3  男，46岁，星形细胞瘤Ⅱ级。A：轴位FLAIR示左侧额叶团块状T2 FLAIR稍高信号；B：轴位增强T1WI示肿瘤内轻度斑片状强化；C：脑血容量伪彩图示肿瘤内斑片状稍高灌注区，其中rCBVmax=8.69(箭所示)；D：病理图片(HE×　400)示星形细胞瘤Ⅱ级。该患者OS约为20.5个月
图4  女，55岁，星形细胞瘤Ⅲ级。A：轴位FLAIR示右侧额叶团块状T2 FLAIR稍高信号；B：轴位增强T1WI示肿瘤呈花环样强化；C：脑血容量伪彩图示病灶边缘明显高灌注区，其中rCBVmax=21.07(箭所示)；D：病理图片(HE×　400)示星形细胞瘤Ⅲ级。该患者OS约为5.2个月
Fig.3  A 46-year-old male patient with Grade Ⅱ astrocytoma. A: Axial FLAIR: Regiment massive slightly high signal intensity in the left frontal lobe; B: Axial Post-contrast T1-weighted image: Mild speckled enhancement among the tumor; C: Relative CBV map: Mildly high perfusion among the tumor with 8.69 of rCBVmax (arrow); D: Pathology image (HE×　400): Grade Ⅱ astrocytoma. The overall survival of this patient is about 20.5 months.
Fig.4  A 55-year-old female patient with Grade Ⅲ astrocytoma. A: Axial FLAIR: Regiment massive slightly high signal intensity in the right frontal lobe; B: Post-contrast T1-weighted image: The tumor shows thick rim of enhancement; C: Relative CBV map: Obviously high perfusion in the focus' edge with 21.07 of rCBVmax (arrow); D: Pathology image (HE×　400): Grade Ⅲ astrocytoma. The overall survival of this patient is about 5.2 months.

2.2　多因素分析

       将上述有统计学意义的指标纳入多因素分析，结果显示rCBVmax (P=0.001)、年龄(P=0.016)、病理级别(P=0.02)、手术切除方式(P=0.01)与胶质瘤预后独立相关，rCBVmax≥4.47组胶质瘤患者死亡风险为rCBVmax<4.47组患者的6.02倍(95%可信区间，2.03~7.83)。

3　讨论

       目前，胶质瘤治疗方案主要基于立体定向活检或手术切除确诊的病理学分级，而病理学诊断有其固有的局限性，如采样误差及观察者内、观察者间的认知偏差等，这可能会造成患者治疗方案选择不当。事实上，经病理确诊的WHO Ⅱ级胶质瘤可能呈现侵袭性过程，而一些高级别胶质瘤的侵袭性反而较预期小^[8]。此外，肿瘤采样可能会引起并发症，因此，需要一种基于临床结果的无创分类方法来指导个体化治疗。

3.1　rCBVmax与胶质瘤患者OS的相关性

       DSC-MRI技术可于胶质瘤患者术前无创性检查，且有研究发现rCBV可以预测肿瘤的中位进展期及恶性转化倾向^[11]。本研究旨在探究rCBVmax值与胶质瘤患者OS的相关性，结果发现，rCBVmax与胶质瘤患者OS显著相关，且rCBVmax为胶质瘤预后的独立相关因素，高rCBVmax组患者死亡风险高于低rCBVmax组。这与Çoban等^[7]的研究结果相似，他们收集经病理确诊胶质母细胞瘤患者58例，结果显示低rCBV组患者中位OS [(23.0±3.4)个月]明显长于高rCBV组[(5.0±1.9)个月](P<0.001)。Hilario等^[12]回顾性分析126例弥漫性胶质瘤，结果显示高rCBVmax组患者的中位OS明显短于低rCBVmax组，且rCBVmax为弥漫性胶质瘤患者的独立预后因素。此外，他们还提出一个术前预后模型(包括年龄、术前功能MRI指标)来预测弥漫性胶质瘤患者的OS，结果发现该模型的预测能力与术后预后模型(包括年龄、术前功能MRI指标、组织学分级)相似，且优于单独的组织学分级模型。Mangla等^[13]研究各组织学类型的WHO Ⅲ级胶质瘤治疗前rCBV与无进展生存期的相关性，结果发现两者仅在AA组呈现显著的负相关，而在OG组或者整个间变性胶质瘤组中均不相关，推测这可能与OG的网状血管造成rCBV值升高有关^[14]。

       rCBVmax与胶质瘤预后相关的机制可能为rCBVmax值可预测胶质瘤IDH基因型，即IDH突变型rCBVmax值明显低于IDH野生型，这与IDH突变型胶质瘤血管生成水平低有关^[15]。而IDH突变型胶质瘤患者OS明显长于IDH野生型^[16]，且IDH突变型胶质瘤患者术后对于放化疗的敏感性明显优于IDH野生型^[17]，故低rCBVmax组胶质瘤患者预后好于高rCBVmax组。

3.2　rCBV临界值的选取

       有关rCBV临界值的选取，之前报道有所差异，推测这可能是对比剂负荷剂量、预加载-后处理算法以及图像分割工具等不同造成的^[18]。传统的ROI法因与胶质瘤级别相关性最高，仍然是灌注分析首选的方法^[19]。然而，有研究表明直方图法在评估胶质瘤治疗疗效，尤其是血管生成抑制剂方面优于ROI法^[19]。Law等^[11]先前研究发现区分高、低级别胶质瘤最佳的rCBV值为1.75，并采用该值来预测189例弥漫性胶质瘤的中位进展期。而Zacharaki等^[20]选取74例高级别胶质瘤的rCBV均值为截点值来对高级别胶质瘤患者进行生存分析。Çoban等^[7]采用ROC曲线区分生存期较长组(≥15个月)与生存期较短组(<15个月)的最佳rCBV值。本研究以本组病例rCBV值的中位数为界值进行生存分析，这与Hilario等^[12]采用的方法相似。

3.3　rCBVmax指导临床个体化治疗

       本研究还发现rCBVmax可以辅助组织病理学分级克服其自身局限性，更好地评价胶质瘤患者的预后情况，提供临床决策支持。例如病理确诊为高级别胶质瘤患者，rCBVmax值低提示患者预后相对较好。反之，低级别胶质瘤患者rCBVmax值高则提示预后相对较差，需要采取侵入性的治疗方案，如及早活检-手术切除、缩短MRI随访周期等。而对于通过立体定位活检或局部切除诊断为低级别胶质瘤的患者，测定整个肿瘤区域的rCBV值采样将有助于更好地了解肿瘤的恶性潜能，指导临床治疗方案的选择。

       本研究有以下局限性：(1)采用手绘ROI法测量rCBVmax值，数据的可重复性及再生性较差。(2)样本量少，胶质瘤各组织学类型分布不均。

       综上，rCBV可作为胶质瘤独立的预后因素，指导临床个体化治疗。