原发性脑淋巴瘤是起源于脑实质的原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)，属于罕见脑恶性肿瘤，约占所有脑肿瘤的3%^[1]，对放疗敏感^[2]。若能在治疗前对放疗疗效有所预判，无论是对医师治疗方案的决策或是对患者自信心的建立都有一定作用。本文收集经宁夏医科大学总医院放射治疗的原发性脑淋巴瘤患者，分析放疗前扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)中的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值能否作为预测原发性脑淋巴瘤放疗疗效的指标。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       收集宁夏医科大学总医院2009至2017年经临床和病理活检证实为弥漫大B细胞淋巴瘤的20例原发性脑淋巴瘤患者资料，所有病例均无免疫缺陷性疾病病史。其中男性7例，女性13例，年龄39~80岁，平均年龄(57.91±9.22)岁；单发病灶者12例，多发病灶者8例，共计35处病灶。

1.2　疗效评价

       所有病例放射治疗前行MRI增强+DWI检查。根据治疗前MRI、CT融合图像定位并勾画靶区，第一疗程中临床靶区CTV为全脑，计划靶区PTV为CTV+0.3 cm。处方剂量为95% PTV 36 Gy/1.8 Gy/20 f。第一疗程完成后行MRI增强+DWI检查进行复查。根据RECIST标准1.1^[3]，全部强化的肿瘤灶消失被认为是完全缓解(complete remission，CR)，所有强化瘤灶的最大径之和至少减少30%者被认为部分缓解(partial remission，PR)，增加或出现新瘤灶者被认为进展(progressive disease，PD)，非PR/PD者被认为稳定(stable disease，SD)。将PR、PD、SD组归为非CR组，故本文重点研究CR组与非CR组中ADC值的预测价值。

1.3　检查方法

       本研究的仪器设备为GE公司Signa Twin Speed HDXt 1.5 T超导型临床医用磁共振仪，线圈采用8通道头颅线圈检查。增强扫描采用T1WI抑脂序列扫描，扫描包括横轴位、矢状位及冠状位，扫描为SE-T1FLAIR序列(TR=1740~2378 ms，TE=25.2~26.8ms)、FRFSE-T2WI序列(TR=3960~4660 ms，TE=99.7~108.7 ms)、T2FLAIR (TR=8402~8802 ms，TE=120.8~149.9 ms)。DWI序列采用EPI-DWI (TR=4200.0 ms，TE=62.0 ms；b=0、1000 s/mm²)，上述序列层厚6 mm，层间距0.5 mm，FOV为18 cm×24 cm。两次扫描保证扫描基线一致。

1.4　影像分析

       由2名医学影像科高年资主治医师或副主任医师共同探讨后，指定同一人进行测量及感兴趣区(region of interest，ROI)勾画，以轴位T1WI增强序列测定每一层面肿瘤最大径并计算直径总和，并根据放疗前后肿瘤最大径计算肿瘤消退率，肿瘤消退率=(放疗前肿瘤直径总和-放疗后肿瘤直径总和)/放疗前肿瘤直径总和×100%^[4]。再根据轴位增强T1WI序列上的强化肿瘤位置，勾画每一个层面上相对应ADC值图的ROI，ADC值图由随机软件自动生成，ROI包含瘤体的整个强化部分，多发者逐个勾勒，避开囊变、坏死、出血、血管等非肿瘤实性成分。逐层获取ADC平均值并计算所有层面平均ADC值的平均值(ADCmean)，同时逐层获取后选择记录下整个肿瘤的最小ADC值(ADCmin)、最大ADC值(ADCmax)。两人对ROI勾画的意见不一致时经协商取得一致意见或与上级医师商讨取得一致。具体测量方法详见图1。

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图1  男，60岁，左侧额叶原发性脑淋巴瘤。A~D：放疗前后病灶的T1WI增强序列，在此序列上测量放疗前(A、B)及放疗后(C、D)的肿瘤最大径之和，并计算肿瘤消退率；E：放疗前ADC图与T1WI增强序列融合图像，在此图像上勾画全瘤灶感兴趣区并测量相应瘤灶的ADC值；F：DWI示感兴趣区呈明显扩散受限；G、H：高倍镜下(HE，×400)可见小圆形肿瘤细胞呈弥漫性分布(G)，结合免疫组化LCA阳性(H)及CD20阳性，符合非霍奇金淋巴瘤(弥漫B细胞型)
Fig. 1  Male, 60 years old, primary brain lymphoma in the left frontal lobe. A—D: The sum of the maximum tumor diameters before radiotherapy (A, B) and after radiotherapy (C, D) was measured on this sequence, and then the tumor regression rate was calculated; E: The fusion image of TIWI enhanced image and ADC map (before radiotherapy), in this image, the region of interest of the whole tumor and the ADC value was delineated; F: DWI showed that the region of interest was significantly diffusely restricted; G, H: At high magnification, small round tumor cells were diffusely distributed (G), combined with immunohistochemical positive for LCA (H) and positive for CD20, considered as non-Hodgkin's lymphoma (Diffuse B cell type).

1.5　统计学方法

       应用SPSS 22.0进行统计学分析。所有数据均验证正态性及方差齐性，满足条件者采用独立样本t检验验证放疗前CR组与非CR组的3种ADC值差异有无统计学意义，若资料不符合正态和方差齐性条件，则采用Mann-Whitney U秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用Pearson相关性分析分别评价肿瘤3种ADC值与肿瘤消退率的相关性。使用MedCalc15.2.2软件制作受试者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲线，并计算有相关性的ADC值预测放疗有无缓解的阈值，获得相应的敏感度和特异度，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般结果

       本组病例患者中单发病灶者12例，多发病灶者8例，共计35处病灶。其中基底节区9个、侧脑室旁10个、三脑室旁2个、胼胝体2个、额叶深部2个、额叶深部-皮层下1个、颞叶深部1个、丘脑2个、脑干2个、小脑半球4个。35个病灶实性部分呈均匀性明显强化，DWI呈不同程度的高信号。

2.2　ADC值与病灶分组

       放疗后复查MRI增强及DWI进行疗效评价，评价为CR的病灶为22个，PR者12个，SD者1个，故CR组为22个病灶，非CR组为13个病灶，CR率为62.86%。每组的3种ADC值结果见表1。并且将每个病灶对应的患者年龄进行独立样本t检验，得出P>0.05；将每个病灶对应的患者性别进行卡方检验，得出P>0.05，提示CR组及非CR组在年龄及性别两因素中差异无统计学意义，性别及年龄对放疗后的分组无明显影响。

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表1  CR组与非CR组简要统计结果
Tab.1  CR group and non-CR group summary statistical results

2.3　ADC值的预测价值

       CR组与非CR组间ADCmin、ADCmean的差异性检验分别用独立样本t检验，得出两组间差异有统计学意义(P<0.05)；CR组中的ADCmax值不满足正态分布(Shapiro-Wilk检验，P<0.05)，故采用Mann-Whitney U秩和检验进行两组间比较，得出两组间差异无统计学意义(P>0.05)。ADCmin、ADCmean与肿瘤消退率有相关性(P<0.05)，而ADCmax与肿瘤消退率无明显相关性(P>0.05)。3组ADC值的ROC曲线分析见表2及图2、图3。

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图2  ADCmin的ROC曲线
Fig.2  ROC curve of ADCmin.

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图3  ADCmean的ROC曲线
Fig.3  ROC curve of ADCmean.

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表2  3组ADC值的ROC曲线分析
Tab.2  Analysis of ROC curve of three groups of ADC values

3　讨论

       原发性脑淋巴瘤属于结外淋巴瘤，好发于深部脑白质或脑表面灰白质交界区，可呈单个或多发结节/团块状^[5]。最常见的病理类型为弥漫大B细胞型淋巴瘤，少数还可以为低度恶性B细胞型淋巴瘤和T细胞淋巴瘤^[6]。既往有学者发现某些基因如BRCA1，可能对脑淋巴瘤的预后有预测指导作用^[7]，但目前尚无公认的相关影像学指标^[2]。

3.1　DWI原理及应用

       DWI是一种无创性检查方式，能够通过磁共振DWI信号强弱观察活体组织中反映水分子的微观扩散运动变化，可以用来反映出细胞水平的组织结构相对较小的变化^[8]。但DWI图像信号除了受肿瘤组织的ADC和T2信号影响外，还受组织的扩散敏感梯度(b)以及各向异性等影响，ADC值受的影响相对较少，能够比较准确地反映病变的扩散状况^[9]。ADC值用于量化上述信息，与水分子扩散能力正相关，与DWI信号呈负指数关系^[10]。目前DWI已在肿瘤的鉴别与疗效评估中广泛应用，如既往已有相关实验研究应用DWI(ADC值)进行肿瘤放化疗疗效的预测，如Sugahara等^[11]发现ADC值较低的胶质瘤患者放疗疗效好于ADC值较高者，另有学者总结^[12]既往对肝转移瘤、乳腺癌化疗及子宫颈癌、直肠癌放疗或同步放化疗的研究证实，治疗前肿瘤ADC值能够作为独立预测因子，反映其对治疗的敏感性，且可预测疗效。

3.2　ADC值的预测价值及其机制讨论

       本研究中将CR和非CR不同疗效的病灶进行回顾性分析，发现收集的病例中CR率为62.86%，与既往文献相似^[13]。并且本研究得出结论在放疗前可以通过ADCmin值、ADCmean值预判患者放疗后肿瘤病灶是否为完全缓解，而ADCmax值对疗效分组的预判没有明显的作用。本研究进一步将ADCmin值及ADCmean值进行ROC曲线分析，发现这两者的诊断效能均较好，后者敏感性较高、前者特异性较高，这意味着ADCmin与ADCmean可以作为预测脑淋巴瘤放疗疗效的有效影像学指标，并且当ADCmin大于0.602×10^-3 mm²/s、ADCmean大于0.800×10^-3 mm²/s时患者放疗疗效较好，能在放疗周期完成后达到完全缓解的效果。

       脑淋巴瘤有别于其他脑内常见肿瘤，DWI序列以高信号为主^[14]，这是由于脑淋巴瘤细胞核浆比例高、胞内核糖体及复合蛋白质分子较多，因此细胞内水分子粘滞度高^[15]；且脑淋巴瘤肿瘤细胞丰富、细胞排列紧密，导致细胞外间隙小，造成肿瘤细胞水分子扩散运动明显受限，其ADC值减低^[16]。本研究得出CR组ADC值较非CR组高，表明在同为弥漫大B细胞淋巴瘤的情况下，非CR组的病灶内肿瘤细胞密度可能高于CR组。脑淋巴瘤能破坏血脑屏障，造成对比剂外漏，进而表现出强化。本文按照RECIST指南分组，放疗后非CR组的增强扫描图像上病灶强化减小程度弱于CR组，这可能表明非CR组的血脑屏障修复程度弱于CR组病灶，即由于CR组(ADC值较高者)的脑组织破坏程度较低，更有利于放疗后的血脑屏障修复，从而引起病灶强化程度的减弱或消失^[8]，因此ADC能够在放疗前进行疗效分组的预测。笔者认为ADCmin值、ADCmean值这两个指标可以较好地反映肿瘤细胞密度情况，前者代表了病灶中肿瘤细胞密度最大的部位，后者代表了病灶平均肿瘤细胞密度，均是肿瘤的实质部分；而ADCmax对应着肿瘤细胞密度最小的部位，瘤体内存在细胞密度不均、甚至是肉眼难辨的微坏死/囊变的区域^[17]，这些区域并不能真实地反映出肿瘤细胞密度，这也是笔者认为ADCmin值、ADCmean值有预测价值，而ADCmax不是有效的预测指标的原因。

3.3　不足与展望

       本研究收集病例数有限，可能对统计结果产生一定偏倚、误差，但结合相关文献复习发现，本研究结果与既往研究一致，放疗前的脑淋巴瘤ADCmin值、ADCmean值可以预测淋巴瘤放疗疗效，而ADCmax值可能不是良好的预测指标。DWI作为应用广泛的MRI功能成像技术，本研究希望能够将其作为脑淋巴瘤MRI检查的常规序列，这将对淋巴瘤患者有着不可替代的重要作用。