肾动脉狭窄（renal arterial stenosis，RAS）是继发性高血压以及慢性肾功能不全的重要原因之一，早期诊断、早期治疗能够显著改善肾动脉狭窄患者的预后^[1]。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是诊断RAS的金标准，但存在侵袭性、辐射剂量大、并发症发生率高等缺点，通常不应用于临床筛查^[2]。超声检查简单易行，但敏感性低、易受操作者依赖，且不适用于肥胖和肠气较多的患者。目前，CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）和对比增强磁共振血管造影（contrast-enhanced magnetic resonance angiography ，CE-MRA）广泛应用于RAS患者的诊断^[3,4]。然而，CTA存在电离辐射，碘对比剂是中重度肾功能不全的相对禁忌证，且存在过敏反应的风险^[5]。磁共振增强使用的钆对比剂相对较安全，但应用于严重肾功能不全的患者可能导致不可逆的肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）^[6,7]。因此，安全、准确的肾动脉筛查方法是目前影像学研究的热点。

       传统的非对比增强磁共振血管造影（non-contrast-enhanced MRA，NCE-MRA）技术包括时间飞跃(time of flight，TOF)技术和相位对比（phase contrast，PC）技术^[8]。三维TOF MRA仅适用于快速血流的成像，对血流方向与选择层面相垂直的血管显示良好，但肾动脉远端分支纤细、血流速度减慢且方向多变，常显示较差容易出现假性狭窄；三维PC MRA能够解决上述不足，但其主要缺点为扫描时间长、对患者运动敏感、需要事先确定流速编码^[8]。时间-空间标记反转脉冲（time-spatial labeling inversion pulse，Time-SLIP）技术是一种新型的NCE-MRA技术，具有无创、无辐射、无需注射钆对比剂、扫描时间较快、血管-背景对比度高等诸多优点，目前已有研究将其应用于肾动脉显影^{[9,10,11,12,13,14,15,16]}。本研究以320排CTA和DSA为诊断标准，评价Time-SLIP非对比增强肾动脉成像技术对RAS的诊断价值。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       本研究经本院伦理委员会批准，所有受检者均已签署知情同意书。共纳入我院2014年11月至2017年11月36例临床可疑肾动脉狭窄的患者，年龄15~84岁[男19例，女17例，平均年龄(47.0±15.1)岁]。排除标准为常规MRI、增强CT检查和DSA检查的禁忌证，例如幽闭恐惧症、非磁共振兼容体内金属异物、妊娠状态、中重度肾功能损伤[GFR<30 ml/(min•1.73 m²)]及含碘对比剂过敏史等。Time-SLIP MRA扫描与320排CTA、DSA检查的间隔小于10 d，且2次检查期间未进行针对肾动脉狭窄的介入或外科手术治疗。

1.2　检查方法

1.2.1　Time-SLIP非对比增强肾动脉成像技术

       患者取仰卧位，头先进，扫描前进行均匀呼吸训练。应用1.5 T MR扫描仪(Vantage MRT-1503，Altas；Toshiba Medical Systems，Otawara-shi，Japan)，使用Atlas Speeder体部线圈。先根据预定位像采集屏气横断位及冠状位二维稳态自由进动(steady state free procession，SSFP）图像，参数如下：TR=4.4 ms，TE=2.2 ms，反转角（flip angle，FA）=75°，视野（field of view，FOV) 340 mm×340 mm，矩阵224×256，层厚6 mm，激励次数1次。再以SSFP图像为定位像，扫描冠状位呼吸激发Time-SLIP MRA序列。Time-SLIP序列扫描框定位情况：扫描范围(S1）以双肾为中心，Time-SLIP脉冲（S2）上缘位于两肾上缘水平连线，预饱和脉冲（S3)上缘置于双肾下极下方用于抑制下腔静脉血流。扫描参数如下：TR=5.2 ms，TE=2.6 ms，FA=120° ，FOV 350 mm×350 mm，矩阵256×256，层厚2.5 mm，激励次数1次；相位编码方向，左右方向；并行采集因子，2(相位编码方向）；黑血反转时间（black blood inversion time，BBTI)，1100~1600 ms不等；带宽，781 Hz/pixel；采用呼吸门控技术，每个呼吸末采集；采集时间取决于患者的呼吸及扫描层数，4～ 7 min。使用INTRANSENSE TETHYS 1.12工作站对原始数据进行处理，以最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)重建技术为主，结合多平面重建（multiplanar reformation，MPR）。

1.2.2　肾动脉CTA检查

       使用320排容积CT扫描仪（Acquilion ONE，Toshiba Medical Systems，Otawara-shi，Japan）对患者进行肾动脉CTA检查。患者取仰卧位，扫描腹部正侧位相定位，让患者屏气对其进行平扫扫描，范围包括左肝下缘至髂嵴连线水平。扫描参数如下：管电压120 kV，管电流为300~350 MA，320 mm×0.5 mm探测器准直Range160 mm、转速0.5 s/rot、FOV-M进行扫描。动脉期、静脉期扫描范围同平扫。用双筒高压注射器经右前臂静脉注入非离子型碘对比剂（碘佛醇350 mgI/ml)，剂量1.5 ml/kg，流速5 mL/s，使用自动追踪对比剂技术，触发点放置于双肾水平腹主动脉，当触发点CT值达到120 Hu时触发扫描。扫描后自动使用容积方式重建数据包，使用Vetra工作站行MIP、MPR和容积再现(volume rendering，VR)等后处理技术进行肾动脉CTA图像重建。

1.2.3　肾动脉DSA检查

       DSA采用双平面数字减影系统（Infinix-i，Toshiba Medical Systems，Otawara-shi，Japan）。采用改良Seldinger技术经右侧股动脉穿刺插管，将5 F猪尾巴管超选择性插管至肾动脉开口处，以4~5 ml/s的流率注射非离子型对比剂（碘佛醇350 mgI/ml）观察肾动脉的形态；采用正面及双侧面投照。

1.3　图像评价

       由两名高年资放射科医师在不知道其他影像学检查结果的情况下，分别评估Time-SLIP MRA、CTA和DSA的原始图像及重建图像，诊断不一致时通过共同审阅最终达成一致。

1.3.1　肾动脉分支数

       记录每名患者Time-SLIP MRA、CTA和DSA的肾动脉主干数目，有无副肾动脉及其开口位置、数目。

1.3.2　肾动脉图像质量评价

       采用3分法评价肾动脉显示情况作为判断MRA和CTA图像质量的指标。3分（图像质量优秀）：肾动脉主干-分支均显影良好；2分（图像质量良好）：肾动脉主干显影良好，远端分支信号减弱；1分：图像质量差，肾动脉主干及分支均显影浅淡、信号模糊^[14,16]。图像质量≥2分即达到临床诊断要求。

1.3.3　肾动脉狭窄程度分析

       狭窄程度的计算方法：(1-L/R)×100%，其中L为最窄处的管腔直径，R为狭窄远心端相对正常管腔直径；若单侧肾动脉出现多处狭窄，则取狭窄最明显处为该肾动脉的狭窄程度。将肾动脉狭窄程度分为5级：1级，狭窄程度<20%；2级，狭窄程度为20%～49%；3级，狭窄程度为50%～74%；4级，狭窄程度为75%～99%；5级，管腔闭塞。其中，狭窄程度≥50％定义为明显狭窄^[15]。若患者同时行CTA和DSA检查，以DSA检查结果为标准。

1.4　统计学分析

       应用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析，使用配对t检验比较Time-SLIP MRA与CTA肾动脉图像质量评分、Time-SLIP MRA与CTA和DSA肾动脉的狭窄程度；使用非参数Wilcoxon秩和检验比较正常组肾动脉与狭窄组肾动脉Time-SLIP MRA图像质量评分。计算Time-SLIP MRA诊断RAS及明显RAS的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值。使用Spearman等级相关分析评估MRA与CTA/DSA狭窄程度的相关性，相关系数≥0.7为高度相关，0.4≤相关系数<0.7为中度相关，相关系数<0.4为低度相关。采用Bland-Altman分析评价Time-SLIP MRA诊断肾动脉狭窄的系统偏倚^[16]。P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

       36例患者均顺利完成Time-SLIP非对比增强肾动脉检查，其中27例接受CTA检查，7例完成DSA检查，2例同时完成CTA及DSA检查。Time-SLIP MRA共显示了36例患者共71支主肾动脉(1名患者因肾肿瘤行左肾切除)和12支副肾动脉（左侧9支、右侧3支），与CTA/DSA显示结果一致。36例患者中，临床诊断高血压患者32例、肾功能不全患者13例。15例患者经CTA/DSA确诊为RAS，14例RAS患者确诊为高血压，6例合并肾功能不全；共5例RAS患者行DSA下球囊扩张＋支架植入术，术前平均血压为（180±29）/(91±9) mmHg，术后随访6~12个月不等，平均血压为（145±18）/(77±12) mmHg。

       肾动脉的MRA图像质量评分：优秀的有51支（72 %）（图1），良好的有17支（24%），差的有3支(4%)；达到诊断要求肾动脉数占总数的96%；3例图像质量差的病例中，2例为明显狭窄，1例将正常肾动脉误诊为轻度狭窄。其中58支肾动脉同时完成CTA和NCE-MRA检查，CTA组图像质量评分为2.93±0.26 ，Time-SLIP MRA组图像质量评分为2.67±0.56，差异有统计学意义(P<0.001)，CTA组图像质量明显优于NCE-MRA组。以CTA/DSA为诊断标准，正常组与狭窄组肾动脉MRA图像质量评分分别为2.71±0.56、2.47± 0.64，差异无统计学意义(P= 0.079)。

       Time-SLIP MRA评价肾动脉狭窄结果：0级55例，1级0例，2级6例，3级6例，4级1例，5级3例；CTA/DSA评价肾动脉狭窄结果：0级56例，1级2例，2级4例，3级4例，4级4例，5级1例；两种方法显示RAS程度的分级见表1。15例肾动脉狭窄，14例位于肾动脉主干，1例位于肾动脉1级分支，未发现多发狭窄。Time-SLIP MRA与CTA/DSA诊断RAS及明显RAS的结果分别见表2、表3，图2，图3，图4。以CTA/DSA为参照标准，Time-SLIP MRA检出RAS的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值分别为100%、98.2%、98.6%、93.8%、100%；Time-SLIP MRA检出明显RAS的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值分别为90%、98.4%、97.2%、90%、98.4%。

       Time-SLIP MRA与CTA/DSA诊断肾动脉的平均狭窄程度分别为（58.6±27.3）%、(55.3±30.2)%，两者间差异无统计学意义(P>0.05)。Time-SLIP MRA与CTA/DSA评估肾动脉狭窄程度的Spearman相关系数r=0.959(P<0.01)（图5），表明两者在定量评估肾动脉狭窄程度方面呈高度相关。Bland-Altman分析表明，与CTA/DSA比较，Time-SLIP MRA轻度高估肾动脉的狭窄程度[平均偏倚为(3.31±10.04)%]，见图6。

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图1  男，51岁。CTA的MIP图（A）及VR图(B)和Time-SLIP MRA的MIP图(C)显示双侧正常肾动脉，双侧主肾动脉及分支血管均显示清楚、管壁光整
图2  男，50岁。CTA的MIP图（A)和Time-SLIP MRA的MIP图(B)均显示右肾动脉起始处轻度狭窄（箭）
图3  女，84岁，左肾切除术后。DSA图像（A）和Time-SLIP MRA的MIP图（B）均显示右肾动脉起始处明显狭窄（箭），NCE-MRA狭窄远段血管显影良好
图4  男，37岁。CTA的MIP图（A）显示左肾动脉上段分支（箭）重度狭窄，狭窄段后方血管稍扩张。Time-SLIP MRA的MIP图(B)可观察到相应区域信号缺失（箭），狭窄范围较CTA及DSA明显增大，远端分支血管信号显示尚可（短箭）
Fig. 1  Images in a 51-year-old man. Both CTA (A: MIP image, B: VR image) and Time-SLIP MRA (C: MIP image) demonstrate normal renal arteries. Renal arteries were clearly visualized in both techniques.
Fig. 2  Images in a 50-year-old man. Both CTA (A: MIP image) and Time-SLIP MRA (B: MIP image) reveal a proximal right renal artery mild stenosis (arrow).
Fig. 3  Images in a 84-year-old woman with left nephrectomy. Both DSA (A) and Time-SLIP MRA (B: MIP image) demonstrate a proximal right renal artery severe stenosis (arrow).
Fig. 4  Images in a 37-year-old man. Both CTA (A: MIP image) show a severe stenosis in left upper branch renal artery (arrow). Signal loss can be seen in larger part in MIP image of Time-SLIP MRA (arrow, B), with moderate remaining distal flow (short arrow, B).

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图5  Time-SLIP MRA与CTA/DSA评估肾动脉狭窄程度的线性回归及Spearman相关系数，两者显示高度相关(n=16)
图6  Bland-Altman散点图表明，与CTA/DSA比较，Time-SLIP MRA轻度高估肾动脉的狭窄程度（虚线：平均偏倚，3.31%）。实线：平均值±1.96标准差(n=16)
Fig. 5  Correlation plot for Time-SLIP MRA vs. CTA/DSA data. This shows good agreement between Time-SLIP MRA and CTA/DSA throughout the range of stenosis (n=16).
Fig. 6  Bland-Altman plot shows small overestimation of degree of stenosis [dashed line (mean bias, 3.31%)] by Time-SLIP MRA. Solid lines show mean±1.96 SD (n=16).

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表1  Time-SLIP MRA和CAT/DSA对71支肾动脉狭窄程度评价的分级比较
Tab.1  Comparison of time-SLIP MRA and CTA/DSA in grading renal artery stenosis

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表2  Time-SLIP MRA和CTA/DSA对肾动脉狭窄的诊断结果
Tab.2  Diagnosis of renal artery stenosis (RAS) for 71 patients

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表3  Time-SLIP MRA和CTA/DSA对明显肾动脉狭窄的诊断结果
Tab.3  Diagnosis of obvious renal artery stenosis (RAS) for 71 patients

3　讨论

3.1　Time-SLIP MRA技术

       Time-SLIP非对比增强肾动脉成像技术以SSFP序列为基础，结合非选择性反转脉冲、选择性标记脉冲、呼吸门控技术和脂肪抑制技术等进行血管成像。在数据采集前使用一组空间选择性反转脉冲对采集范围肾实质、肾动脉及邻近的组织结构信号进行反转，未被空间选择性反转脉冲激发的新鲜血液流入反转区时，呈明显高信号；同时在双肾下极下缘施加一组非选择性预饱和脉冲以抑制流入的下腔静脉血流信号。从而实现腹主动脉和肾动脉与背景之间的显著信号对比。

       研究设计上，本研究将320排动态容积CT和DSA数据合并作为诊断标准。因为国内外研究均表明CTA是诊断RAS的可靠手段，其诊断敏感性和特异性与DSA具有高度一致性^[4,17]，CTA已逐步取代DSA在RAS诊断中的应用。320排容积CT采用容积扫描，扫描时间短、辐射剂量低，且能更清楚地显示副肾动脉、主肾动脉及其远端分支。Time-SLIP MRA采用冠状位成像，具有大FOV、利于副肾动脉检出、两侧肾高度不一致时方便观察等优势，对可疑狭窄病例进行横轴位MPR重建。

3.2　Time-SLIP MRA诊断肾动脉狭窄

       目前，关于Time-SLIP非对比增强肾动脉成像技术研究集中在可重复性和可靠性等方面。曹代荣等^[11]研究报道Time-SLIP MRA对正常肾动脉主干及其分支显示具有很高的可重复性。陈宪等^[9]对Time-SLIP MRA与CE-MRA进行比较研究表明，Time-SLIP MRA肾动脉图像信噪比高，且静脉污染少。有学者^[10,16,18]以CTA或DSA作为参考标准，Time-SLIP MRA诊断RAS的敏感度为78%～100%、特异度为88%～97%，其他厂商的NCE-MRA技术，如流入反转恢复（inflow-sensitive inversion recovery，IFIR）技术、真稳态进动快速成像（true fast imaging with steady state procession，True FISP）技术的原理与Time-SLIP技术类似，均以SSFP序列为基础；既往研究^[19,20]使用IFIR MRA评价肾动脉狭窄程度，敏感性为92%～100%，特异性为98%～99%；Tao等^[21]Meta分析结果显示，与参考标准CE-MRA对比，基于SSFP序列的NCE-MRA诊断RAS的敏感性和特异性分别为88％和94%。本研究结果与既往研究结果类似。

       Time-SLIP MRA在RAS及明显RAS诊断方面，均具有很高的敏感度、特异度及准确率，且Time-SLIP MRA与CTA和DSA对狭窄程度的定量评估呈高度相关。但Time-SLIP技术同样存在高估肾动脉狭窄的问题[平均偏倚为(3.31±10.04)%]，这一结果与既往研究类似^[14,16]。笔者认为导致Time-SLIP技术轻度高估肾动脉狭窄程度的原因主要包括以下两点：其原因一可能是狭窄区域血流速度加快，狭窄段后方血管腔扩张导致流速相对减慢，血液湍流引起失相位，使得血流信号减低甚至无信号^[16,22]。本研究中2例Time-SLIP MRA图像质量不佳均经CTA或DSA证实为肾动脉主干明显狭窄，远端分支显影不佳。但这一特点也具有一定临床意义，既往研究表明自旋失相位的程度与跨狭窄处的压力梯度相关^[23]。因此，失相位的严重程度能够侧面反映血流动力学的变化，若在动脉狭窄处及下方失相位明显，则高度提示该处狭窄可能导致明显的血流动力学改变。原因之二可能是由于狭窄组肾动脉成像质量相对较差，本研究出现1例因图像质量差而将正常肾动脉误诊为轻度狭窄，这可能是呼吸节律不规则或者BBTI时间选择不恰当所致，出现过度诊断的倾向。当图像质量不佳时，Time-SLIP MRA能够更改参数并重复扫描，获得较佳的图像质量，这也是Time-SLIP MRA较CTA及CE-MRA的另一优势。

3.3　Time-SLIP MRA图像质量评价

       图像质量方面，本研究结果显示非对比MRA具有较高的图像质量，在同时进行Time-SLIP MRA和CTA检查的患者中，Time-SLIP MRA图像质量虽然低于CTA，但仍基本满足临床诊断要求，仅3例(4%)图像质量评分为差。此外，副肾动脉是临床最常见的肾血管解剖变异；副肾动脉可引起难治性高血压，且增大治疗难度^[24,25]。本研究中，非对比MRA无遗漏副肾动脉，表明Time-SLIP技术具有较高的图像分辨率及信噪比，对于细小血管成像能力优。但本组中并未出现副肾动脉狭窄的病例，Time-SLIP技术对于狭窄副肾动脉的检出仍需进一步证实。

       本研究存在以下不足：首先，阳性病例数相对较少，这有待进一步大样本的临床应用研究。其次，本研究未进行横轴面采集，横轴位扫描层厚小、空间分辨率更高，但额外采集横轴位图像会导致扫描时间加倍。

       综上所述，Time-SLIP非对比肾动脉成像技术可以获得质量良好的肾动脉图像，诊断肾动脉狭窄与CTA、DSA具有高度一致性，是一种安全、无创的检查方法，可作为可疑肾动脉狭窄患者的临床首选筛查方法，尤其适用于肾功能不全患者。