近些年DWI在肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤鉴别上取得较好的鉴别价值，尤其囊腔ADC值的鉴别意义更大，但肝脓肿囊腔因就诊时间不一病理成分不同导致ADC值波动较大^[1]，所以其准确性会因此受到影响。近几年体素内非相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像在临床中被大量应用，并在肝癌与FNH鉴别及恶性肿瘤的分级中取得突破性成果^[2,3]，是因为DWI应用单指数模型只能获得水分子扩散值，而IVIM选用双指数模型可以获取组织中水分子扩散值和毛细血管灌注值，选用拉伸指数模型是研究体素内异质性对信号衰减影响。本研究拟应用IVIM对肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤囊壁进行定量分析，探讨其鉴别价值。

1　材料与方法

1.1　临床一般资料

       回顾性搜集本院2015年09月至2017年10月行1.5 T MRI检查结果，搜集诊断结果为肝脓肿的患者共32例，搜集有囊腔形成肝恶性肿瘤的患者共165例。

       肝脓肿诊断标准：(1)经超声或介入引导下穿刺引流脓液，并在3个月后复查中CT、MR或超声提示病灶消失。(2)临床诊断标准：① MR影像表现符合肝脓肿征象：囊腔于T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、囊壁于T1WI呈稍低信号、T2WI呈稍高信号，增强检查囊腔未见强化，囊壁呈环形强化；②患者表现为高热、寒颤、肝区疼痛等临床症状；③生化检查白细胞明显升高；④在3个月后复查中CT、MR或超声提示病灶减小或消失，没有肝脓肿临床症状。

       囊变坏死肝恶性肿瘤诊断标准：(1)肝脏原发囊变坏死恶性肿瘤的诊断：①本院病理证实、电话随访外院病理证实；②结合恶性肿瘤影像诊断与临床生化检查确诊（如：肝内胆管细胞癌：囊腔于T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，囊壁于T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高或等信号，增强检查囊腔未见强化，囊壁呈延迟强化），结合临床症状、癌胚抗原等肿瘤标记物检查考虑为肝脏原发恶性肿瘤。(2)肝脏继发恶性肿瘤诊断：病理已证实的远处脏器原发恶性瘤病史，肝内病灶在随后的超声、CT或MRI复查中发现病灶的数量增多或体积增大。

       肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤入组标准：(1) MRI检查序列包括：T1WI、T2WI、LAVA增强、DWI、IVIM序列；(2)病灶囊性部分直径不小于1.0 cm ；(3)囊壁厚度不小于0.5 cm；(4)符合肝脓肿或囊变坏死肝恶性肿瘤诊断标准。肝脓肿共入组22例（23个病灶），囊变坏死肝恶性肿瘤共入组25例(26个病灶)。

       肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤出组标准：(1)患者配合欠佳，呼吸运动伪影显著，eDWI序列病灶不同层面间病灶波动过大；(2) DWI序列与eDWI序列病灶不一致。肝脓肿出组5例，肝恶性肿瘤出组6例。

       肝脓肿最终入组17例（18个病灶），起病到MRI检查时间为3 d (1例)、5 d(4例)、8 d(1例)、9 d(2例)、12 d(2例)、16 d(1例)、20 d (3例)，外院体检发现3例。

       囊变坏死肝恶性肿瘤最终入组19例（20个病灶），其中本院病理证实肝癌2例，本院病理证实胆管细胞癌1例；外院病理证实肝癌、脂肪肉瘤各1例；临床诊断5例肝转移瘤（原发病灶经病理证实，分别为胃腺癌、乙状结肠腺癌、直肠腺癌、直肠间质瘤、乳腺癌）、肝转移瘤7例（原发病灶为临床诊断）；临床诊断肝癌、胆管细胞癌各1例。

1.2　仪器与扫描方案

       MR设备采用GE公司1.5 T MRI (Signa HDxt，GE Healthcare，USA)成像仪，配有8通道体部相控阵表面线圈。检查序列包括：T1WI、T2WI、4期动态增强、DWI、10个b值的eDWI，详细参数见表1。患者行MR检查前4小时开始禁食水；扫描时，患者取仰卧位、足先进，培训均匀呼吸与均匀呼吸，定位扫描范围（上界起自膈肌上，下界超过肝下缘）、固定线圈、加呼吸门控。增强对比剂为马根维显（Gd-DTPA）(商品名：钆喷酸葡胺注射液，生产厂家：德国Bayer Schering Pharma AG)，经肘静脉注射，注射剂量0.1 mmol/kg，速率2.5 ml/s。4期动态增强分别于注药后15 s、40 s、70 s、90 s进行扫描，分别为动脉早期、动脉晚期、静脉期、平衡期。

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表1  MR各个扫描序列的参数
Tab. 1  The parameters of all sequences

1.3　图像处理及测量

       数据分析、测量由2名诊断经验分别为3年和13年的影像科医师在未告知临床信息情况下独立进行定量测量。应用GE公司AW 4.6工作站分别对DWI、eDWI序列进行重建，单b值DWI序列生成单指数模型ADC图、eDWI序列生成单指数模型standard ADC图，双阶单指数模型Dmono、D^*mono、fmono图，双阶双指数模型Dbi、D^*bi、fbi图，拉伸指数模型DDC、α图。分别参照平扫及增强图像在DWI、eDWI图上放置3个感兴趣区(region of interest，ROI)：ROI1放置在囊腔内（ROI大小占囊腔1 /2~2/3；如果为多房，则放置在最大囊腔内），ROI2、ROI3放置在囊壁上（ROI大小一致，不超过囊壁厚度；图1，图2），并记录两组各参数ADC值及standard ADC，并将各组囊壁ADC值及standard ADC取均值。再分别在eDWI图上放置2个ROI，ROI1、ROI2分别放置在囊壁上（ROI大小一致，不超过囊壁厚度；图3，图4），分别记录双阶单指数Dmono、D^*mono、fmono值，双阶双指数Dbi、D^*bi、fbi值，拉伸指数DDC、α值，并将各组囊壁值取均值。

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图1  患者男，66岁，穿刺引流证实为肝脓肿，图A~D分别为DWI序列的拟合原始图、ADC图、eDWI序列的拟合原始图、standard ADC图。囊腔ADC值、standard ADC值分别为1.14×10^-3 mm²/s、1.36×10^-3 mm²/s ；囊壁ADC均值、standard ADC均值分别为1.51×10^-3 mm²/s、1.19×10^-3 mm²/s
图2  患者女，61岁，病理证实为肝癌，图A~D分别为DWI序列的拟合原始图、ADC图、eDWI序列的拟合原始图、standard ADC图。囊腔ADC值、standard ADC值分别为3.61×10^-3 mm²/s、1.83×10^-3 mm²/s；囊壁ADC均值、standard ADC均值分别为1.15×10^-3 mm²/s、0.83×10^-3 mm²/s
Fig. 1  A 66-year-old man with biopsy-proven hepatic abscess. DWI (A), ADC (B), eDWI (C), standard ADC (D). The ADC and standard ADC value of cavity were respectively 1.14×10^-3 mm²/s and 1.36×10^-3 mm²/s. The ADC and standard ADC value of wall were respectively 1.51×10^-3 mm²/s and 1.19×10^-3 mm²/s.
Fig. 2  A 61-year-old woman with hepatocellular carcinoma. DWI (A), ADC (B), eDWI (C), standard ADC (D). The ADC and standard ADC value of cavity were respectively 3.61×10^-3 mm²/s and 1.83×10^-3 mm²/s. The ADC and standard ADC value of wall were respectively 1.15×10^-3 mm²/s and 0.83×10^-3 mm²/s.

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图3  患者男，66岁，穿刺引流证实为肝脓肿，图A~I分别为eDWI序列的拟合原始图、Dmono图、D^*mono图、fmono图、Dbi图、D^*bi图、fbi图、DDC图、α图。囊壁的平均值对应各参数值分别为：0.27×10^-3 mm²/s、3.64×10^-3 mm²/s、0.81、1.33×10^-3 mm²/s、3.61×10^-3 mm²/s、0.74、4.31×10^-3 mm²/s、0.49
图4  患者女，61岁，病理证实为肝癌，图A~I分别为eDWI序列的拟合原始图、Dmono图、D^*mono图、fmono图、Dbi图、D^*bi图、fbi图、DDC图、α图。囊壁的平均值对应各参数值分别为：0.37×10^-3 mm²/s、4.67×10^-3 mm²/s、0.63、0.26×10^-3 mm²/s、5.07×10^-3 mm²/s、0.68、1.55×10^-3 mm²/s、0.57
Fig. 3  A66-year-old man with biopsy-proven hepatic abscess. eDWI (A), Dmono (B), D ^*mono (C), fmono (D), Dbi (E), D ^*bi (F), fbi (G), DDC (H), α (I). The average value of wall in above B—I were respectively 0.27×10^-3 mm²/s, 3.64×10^-3 mm²/s, 0.81, 1.33×10^-3 mm²/s, 3.61×10^-3 mm²/s, 0.74, 4.31×10^-3 mm²/s and 0.49.
Fig. 4  A 61-year-old woman with hepatocellular carcinoma. eDWI (A), Dmono (B), D^*mono (C), fmono (D), Dbi (E), D^*bi (F), fbi (G), DDC (H), α (I). The average value of wall in above B-I were respectively 0.37×10^-3 mm²/s, 4.67×10^-3 mm²/s, 0.63, 0.26×10^-3 mm²/s, 5.07×10^-3 mm²/s, 0.68, 1.55×10^-3 mm²/s and 0.57.

1.4　统计学分析

       采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析。应用组内相关系数检验(ICC)对2名测量者测量结果的一致性进行检验（0 <ICC≤0.2为一致性差，0.2 <ICC≤0.4为一致性较差，0.4<ICC≤0.6为一致性一般，0.6<ICC≤0.8为一致性较好，0.8 < ICC≤1.0为一致性好），如果一致性ICC>0.6则采用年资较高医师的数据进行后续统计学分析；比较两组病灶各模型参数值，进行统计检验，符合正态分布采用两独立样本t检验，不符合正态分布采用Mann-Whitney U秩和检验，P<0.05有统计学意义。对有差异的参数，绘制相应的ROC曲线，对其诊断效能及阈值进行分析，曲线下面积（area under the curve，AUC）大于0.9，认为诊断效能很好；AUC在0.7~0.9之间，诊断效能一般；AUC在0.5~0.7之间，诊断效能较低。

2　结果

2.1　关于2名观察者所测定量数据的一致性检验

       2名观察者对肝脓肿组与囊变坏死肝脏恶性肿瘤组各定量参数：ADC、standard ADC、Dmono、D^*mono、fmono、D bi、D^*bi、fbi、DDC、α值测得数据的一致性较好（表2）。

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表2  2名观察者对两组病变各参数值数据一致性(ICC)检验
Tab. 2  ICC test of all parameters between two groups by two observers

2.2　两组不同指数模型各参数值比较结果

       两组不同指数模型各参数值比较结果，两组中囊腔ADC、囊壁ADC、囊腔standard ADC、囊壁standard ADC、囊壁Dmono、fmono值符合正态分布的参数采用两独立样本t检验，余采用Mann-Whitney秩和检验。囊腔ADC值、囊壁ADC值；囊腔standard ADC值、囊壁standard ADC值；IVIM双阶单指数模型囊壁fmono；IVIM双阶双指数模型囊壁Dbi值；拉伸指数囊壁DDC值，差异均有统计学意义(P<0.05；表3，表4)。

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表3  单指数模型对肝脓肿与肝恶性肿瘤的鉴别差异性比较
Tab. 3  Mono-exponential model in differentiating hepatic abscess and malignancy

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表4  IVIM双指数模型、拉伸指数模型对肝脓肿与囊变坏死恶性肿瘤的鉴别差异性比较
Tab. 4  Bi-exponential model and stretch of IVIM in differentiating hepatic abscess and malignancy

2.3　囊壁与囊腔的ADC值、standard ADC值和囊壁fmono、Dbi、DDC值对鉴别肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤诊断效能

       肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊壁与囊腔ADC值、standard ADC值和囊壁fmono、Dbi、DDC值的ROC曲线如图5，诊断临界值如表5。其中，肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊壁与囊腔ADC值、standard ADC和囊壁fmono、Dbi、DDC值曲线下面积均在0.7~0.9之间。

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图5  为ROC曲线图。A：为肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊腔ADC值与standard ADC值的ROC曲线图；B：为肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊壁ADC值与standard ADC值的ROC曲线图；C：为肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊壁fmono、Dbi、DDC值的ROC曲线图
Fig. 5  A: ROC of ADC and standard ADC value in cavity of two group. B: ROC of ADC and standard ADC value on wall of two group. C: ROC of fmono, Dbi and DDC value on wall of two group.

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表5  ADC、standard ADC、fmono、Dbi、DDC值的ROC曲线下面积(AUC)、诊断阈值、敏感度、特异度(×10^-3 mm²/s)
Tab. 5  AUC, threshold, sensitivity and specificity in ROC of ADC, standard ADC, fmono, Dbi and DDC (×10^-3 mm²/s)

3　讨论

       肝脓肿是一种炎性病变，近几年其发病率呈上升趋势^[4]，肝脓肿在病理上可分为炎症期、化脓早期和化脓期^[5]，化脓期肝脓肿是一种特殊的肝实质化脓性感染，虽然它的发病率低，但有可能危及生命^[6]。肝脏恶性肿瘤的发病率居高不下，且易囊变坏死，其中一部分因肿瘤热^[7]而出现发热的症状。有文献报道囊变坏死恶性肿瘤可以合并感染^[8]。因此依靠临床症状和影像特征去鉴别二者仍有难度，为此关于二者鉴别的大量影像征象被报道，但是仍有一些征象是重叠的^[9]。

       本研究首先应用单指数ADC和standard ADC对肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的囊腔及囊壁进行定量分析，结果显示具有良好的鉴别价值，这是因为肝脓肿的囊腔充满了炎细胞、细菌、蛋白等黏稠液体，其内水分子受限程度较肿瘤组织液化坏死形成囊腔明显。肝脓肿囊壁因炎细胞破坏导致水分子扩散受限不明显，而肝恶性肿瘤的囊壁因肿瘤细胞浸润使细胞间隙变小而扩散受限明显，Park等^[9]研究与本研究结果相同。IVIM较DWI的主要优势是不仅能够获得水分子扩散信息，还能够获得毛细血管灌注信息，因此本研究选择对具有毛细血管的囊壁进行定量分析，并且选择临床中最常用的双阶单指数模型、双阶双指数模型及拉伸指数模型对病灶的囊壁进行定量分析。

       IVIM双指数模型中D、D^*、f是较为常用的参数，D值表示去除灌注效应后的扩散值，称为慢速扩散；D^*值代表灌注值，因为毛细血管中的微循环的灌注没有方向性，又称为快速扩散；f值为灌注分数，反映局部微循环的灌注效应占总体扩散效应的容积比率。在本研究中双阶单指数模型f对鉴别有统计学意义，这可能因为肝脓肿囊壁较恶性肿瘤囊壁富含更多的毛细血管成份，导致f值更大^[10]，而D^*同样是代表灌注的参数却无差异，有文献报道D^*与毛细血管网长度和血流速度有关，f则反映了所有体素扩散的微循环分数^[11,12]，它们反映不同的信息。f和D^*这种不匹配的关系在其他文献中也有报道^[13]。双阶双指数模型D值具有差异性，这与D值表示扩散有关。而f值只在双阶单指数有统计学意义，D值在双阶双指数模型有统计学意义，这可能与两种模型的拟合方式不同有关，但有学者仍建议两种模型结合使用^[14]。

       目前，拉伸指数模型DDC及α已经应用于前列腺癌及脑胶质瘤的研究中，已成为肿瘤分级、确定肿瘤浸润范围和评估肿瘤治疗效果的新影像学标志物^[15,16]。但在肝脏应用较少，尤其是在肝脏局灶病变应用。本研究中DDC具有差异性，这是因为DDC代表体素内平均弥散率，是ADC的复合表现形式，二者具有相关性，囊壁的ADC值对肝脓肿与囊变坏死恶性肝肿瘤具有鉴别意义，所以DDC同样具有鉴别意义。α值与体素内水分子扩散不均质程度相关^[17]，二者囊壁组织成分不同所以扩散都不均匀，这可能致使二者的囊壁α值不具有差异性。

       本研究的不足之处：(1) eDWI序列需要进行多次扫描，肝脏受呼吸运动、心脏搏动的双重影响，本研究缺乏图像的运动校正，如果应用图像校正，数据能更加稳定；(2) eDWI因扫描时间长，没有进行全肝覆盖扫描；(3)本研究样本量较小，存在一定偏差，不能够充分反映各个参数的诊断价值，可扩大样本进一步研究；(4)入组病例并非全部病理证实。

       结论：在肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤鉴别中，单b值的ADC与standard ADC值、IVIM双指数模型囊壁fmono值、Dbi值和拉伸指数囊壁DDC值具有统计学差异，为二者的临床诊断及鉴别诊断提供更多的参考依据。综上所述，应用IVIM对囊壁进行定量的分析为肝脓肿与囊变坏死肝恶性肿瘤的鉴别提供更多帮助，扩散加权成像多种模型的联合应用更有利于二者鉴别。