肝纤维化是各种急性或慢性肝损伤所致的愈合反应，肝实质损伤时引起炎症反应从而使肝星状细胞激活而产生胶原纤维，细胞外基质过度沉积，导致不同程度的肝纤维化病变^[1]。如果潜在的损伤因素持续存在，肝纤维化最终发展为肝硬化，即为肝细胞癌的高危因素^[2]。研究表明在肝纤维化早期阶段，经过干预治疗，其进程可以减慢甚至逆转^[3]。所以早期诊断并且准确评价肝纤维化，帮助临床医生选择合适的治疗决策及干预措施是非常重要的。肝脏活组织病理检查是肝纤维化诊断和分级的金标准，但是，由于肝脏活检是一种侵入性检查，取样变异性高，阅片者间偏倚等，患者的接受程度很低^[4]。因此，评价早期阶段肝纤维化的非侵入性检查方法至关重要。近年来，许多成像技术，例如在超声、CT、MRI基础上的几种检查技术用于肝纤维化的定量评估，基于超声的弹性成像技术临床应用比较广泛。最近在MR成像方面取得的进展使人们越来越关注MRI评价肝脏弥漫性疾病的优点，新的多参数MR成像技术的出现使得肝纤维化的非侵入性评估成为现实。本文主要归纳基于MR成像的弥散加权成像、扩散张量成像、扩散峰度成像、增强T1 mapping、弹性成像等几种磁共振成像技术的成像原理及评价肝纤维化的研究现状。

1　弥散加权成像

       弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种主要反映生物组织中水分子微观热运动的物理过程的成像技术^[5]。水分子流动性的差异产生图像对比度，主要受水分子与细胞膜的相互作用、大分子物质、细胞密集程度和细胞外空间大小的影响^[5,6]。在常规MRI序列（例如自旋回波序列）上添加弥散梯度序列获得弥散加权图像即DWI^[7]。临床上，通过改变弥散梯度的强度与量级(b值)，可获得多幅DWI图像；b值越高，弥散效应越明显。ADC即表观弥散系数，是组织内水分子运动的指标，提供了水分子移动的流量和距离的平均值^[8]，可经过单指数模型及双指数模型两种方法计算获得。单指数模型^[8]：Sb/S0=exp (-b•ADC)，S0，Sb分别为未使用弥散梯度(b=0 s/mm²)及使用弥散梯度图像上同一像素的信号强度。体素内不相干运动（intra-voxel incoherent motion，IVIM）成像用于定量评估MR图像上体素内的微观运动^[9]；基于MR弥散加权图像上体素内的水分子可以被分成两部分的理论基础^[10]。三个参数即单纯扩散系数（D）、假性扩散系数（D^*）及灌注分数(f)可经过多b值双指数模型^[10,11]公式计算得出：Sb/S0 =(1-f) exp (-b•D)+f•exp (-b•D^*)。IVIM参数较ADC更好地显示组织的特点^[9]，可以分离和量化快速扩散成分和慢速扩散成分^[12]。

       Tokgoz等^[13]发现慢性肝脏病变患者的肝脏ADC值较正常对照组低，并且随着肝纤维化程度的增加，ADC值逐渐减低。在纤维化发展过程中，大量胶原纤维聚集于细胞外基质中，减少了细胞外间隙，降低了水分含量，从而限制了水分子运动，导致肝脏ADC值下降^[14]。Gurcan等^[15]通过研究表明肝硬化患者的ADC值较正常对照组显著减低，认为ADC值可用于肝纤维化存在的检测，但不能用于肝纤维化的分期。Kovac等^[16]通过b=800 s/mm²时DWI图像上肝S6段信号强度计算得出ADC值，其在肝纤维化1级与3、4级之间以及2级与4级之间存在显著差异，但在肝纤维化2级与3级之间的差异无统计学意义；并认为MR DWI可用于肝纤维化的定量评价。Besheer等^[17]通过研究表明ADC值随着肝纤维化进展明显降低，而且ADC值在早期与晚期肝纤维化之间有着显著差异，但是肝脏脂肪变性会使ADC值减低，从而影响其对肝纤维化的评价。而Harada等^[18]和Gurcan等^[15]一样，认为ADC值不能用于评级肝纤维化的分期，与一些研究结果不一致^[13,16,17]，但Harada等^[18]认为这可能与脂肪、铁沉积对ADC值的影响以及与该研究所采用的直接比较方法不同有关。Zhan等^[19]建立大鼠肝纤维化模型发现大鼠肝脏ADC值可以一定程度定量评价肝纤维化，与Zhang等^[20]研究结果相似；此研究还表明鼠肝脏ADC值与基质金属蛋白酶抑制剂-1 (TIMP-1) mRNA的表达呈负相关，从而为临床从基因水平治疗肝纤维化提供准确的功能影像学信息和实验依据。ADC值减低的原因是胶原纤维的存在限制了水分子的扩散，这一假设已经在体内不相干运动研究中进一步检验。Ichikawa等^[21]设计11个b值（0、10、20、30、40、50、80、100、200、500和1000 s/mm²）计算出IVIM成像的三个参数即单纯扩散系数（D）、假性扩散系数（D^*）、灌注分数(f)以及ADC值，并发现D^*，f和ADC值与肝纤维化分期呈负相关，且D^*值与肝纤维化程度相关性最高。但是，Dyvorne等^[22]却发现D值与ADC值表现出类似的性能，与肝纤维化分期有更好的相关性，而D^*，f与肝纤维化程度无关，与Ichikawa等^[21]的研究结果相反，需要进一步研究探讨，但是可以明确IVIM成像可用于肝纤维化分期的评价。

2　DTI

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)是一种揭示生物组织微观结构特征的成像技术。与常规DWI相比，DTI额外提供各向异性扩散和总的扩散方向等信息，可以更精确地计算ADC值；此外，DTI除计算出ADC值外，还可以获得各向异性分数(FA)值，用于评估细胞外水分子扩散的标量特性^[23]。研究表明b值较小时，ADC值主要反映组织血流灌注情况，所以建议肝脏DTI采用b值为300~600 s/mm²较合适^[24]。肝纤维化是由于胶原纤维过度沉积于细胞外基质，从而限制肝组织水分子的扩散，因此DTI可以用于肝纤维化定量评价。

       Cheung等^[25]通过建立大鼠肝纤维化模型研究表明ADC值在肝纤维化过程中随着细胞外胶原纤维沉积和细胞内脂肪的增加而逐渐降低；FA值在CCl4注射2周后显著下降，这可能是由于肝细胞坏死或凋亡扰乱了沿着肝板细胞结构的径向水分子扩散，而在CCl4注射4周后FA值反而升高，这可能是由于肝细胞外胶原纤维显著沉积使更多同向细胞外间隔中水分子的扩散性降低；该研究还表明在CCl4注射2周后FA值的变化高于ADC值，认为FA值在检测早期肝纤维化方面的敏感性高于ADC值。Tosun等^[26]通过临床研究表明随着肝纤维化分期的增加ADC值呈降低趋势，FA值呈增高趋势，但是两者与肝纤维化分期之间并没有显著的统计学相关性；而且将常规DWI与DTI所得ADC值进行比较，认为常规DWI在诊断肝纤维化及炎性改变方面优于DTI，这与Taouli等^[27]研究结果一致，这可能与该研究中使用的更高的磁场强度（b= 1000 s/mm²）有关；并认为ADC值可能有助于检测肝纤维化。Lee等^[28]通过建立大鼠肝纤维化模型，采用0、500 s/mm²的b值研究表明FA值与肝纤维化程度呈负相关，与脂肪分数呈正相关，而且评价轻-中度纤维化的灵敏度高于ADC值；但是ADC、FA值同样对肝脏脂肪含量敏感，因此在肝脏脂肪变性存在的情况下，应注意其对DTI评价肝纤维化的影响。而前两种人类肝脏DTI研究中^[26,27]认为肝纤维化的严重程度与ADC和FA值无统计学相关性，由于在该研究中，没有评估患者肝脏脂肪变性的严重程度，这可能解释FA值与纤维化严重程度之间缺乏相关性。因此，DTI在检测和描述肝纤维化早期阶段的特征以及以非侵入的方式监测其进展具有潜在的价值。

3　DKI

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DWI模型的发展延伸，用于量化非高斯扩散行为并提供校正的ADC值以及组织的过度峰度，是一种衡量组织扩散偏离高斯模型程度的指标^[29]。通过下列方程式将扩散加权信号强度拟合为b值的函数：S=S0×exp (-b×D+b²×D²×K/6)，b代表b值，D代表校正的非高斯扩散行为的ADC ，K代表扩散峰度的度量；该程序还使用单指数拟合方程：S=S0×exp (-b×ADC)，计算输出ADC值^[30]。DKI可以比传统的DWI更准确地评估微结构环境的复杂性^[31]。所以，DKI可以获得更多肝脏弥散状态及组织微观结构复杂性的信息^[30]。

       Sheng等^[29]通过建立大鼠肝纤维化模型，研究发现MD和ADC值与肝纤维化程度强烈负相关(r= -0.840，P<0.0001和r=-0.760，P<0.0001)，但是MK的相关性较弱(r=0.405, P=0.032)。Hu等^[32]同样建立大鼠肝纤维化模型研究发现ADC值具有定量评价肝纤维化的价值，但在鉴别轻度及重期肝纤维化方面，D值优于ADC值，这可能是由于D值不仅能更好地反映组织在超高b值下的水分子扩散性，还包含关于非高斯扩散行为的特定信息以及水分子的组织内扩散；此研究还表明K值随着纤维化水平的增加而增加，这与Sheng等^[29]研究结果一致，可能部分解释了肝纤维化微观结构的复杂性。Yang等^[33]发现虽然肝脏炎症活动与DKI参数MD、MK和ADC值显著相关，但是经过多元回归分析显示肝纤维化是唯一与MD、MK和ADC值相关的变量，并且表明MD、MK与肝纤维化程度显著相关，可用于评价肝纤维化分期，但是MD、MK与单指数模型的ADC值定量评价肝纤维化的效能相似。Yoshimaru等^[34]用DKI技术对67名有病理结果的患者进行研究，表明DKI可以区分早期肝纤维化(New Inuyama分类系统，F0-F1)和肝纤维化实质性阶段(F2~F3)或者肝纤维化晚期阶段(F4) ；另外MK与肝纤维化分期显著相关。

4　磁共振弹性成像

       磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是一种通过获取由外部运动源产生的剪切波在组织内传播的图像来测量组织的机械性质（例如硬度，弹性和黏度）的技术^[35]。通过给腹部施加周期性剪切波，用有运动编码梯度的相位对比脉冲序列编码肝组织位移，经过后处理及数学算法创建组织硬度的定量图像，也称为弹性图^[35,36]。正常肝组织的硬度取决于肝组织的组成成分、组织结构及血管成分^[36]。任何导致肝组织成分、实质组织结构、血管成分和间质间隙改变的病理情况以及压迫肝脏或对肝脏造成压力的外部因素都会改变肝脏硬度。自2007年首次临床应用以来，MRE已被用于临床评估肝纤维化十余年^[37]。

       慢性肝病是导致肝纤维化及肝硬化最常见原因，肝细胞坏死、细胞外胶原纤维的沉积、小叶结构的紊乱及血流的改变等病理过程会显著增加肝脏硬度。许多研究发现肝脏硬度值随着肝纤维化程度的增加而升高^{[38,39,40,41,42]}，MRE已经被证明是检测和定量评价肝纤维化的一种准确的、可重复的、可靠的非侵入性技术^[40,43]。MRE的序列有多种，例如标准2D梯度回波（gradientrecalled echo ，GRE）序列和四种不同的自旋回波（spin-echo sequence，SE）序列，2D GRE序列是评价肝纤维化最常用的序列，并且被认为具有高度准确性和成功率；但是，GRE MRE在中至重度肝脏铁沉积的患者中因为信号衰减不能使用^[44]。不过，Wang等^[45]通过研究表明，这五种序列在评价肝纤维化分级时都具有良好的诊断性能，但在临床3.0 T肝脏成像中，SE序列比GRE序列有更高的成功率和更好的图像质量。慢性肝病患者由于整个肝脏中胶原蛋白沉积不均一，使肝实质硬度不均匀，采样较少的检查可能无法较准确地反映纤维化的总体水平。但是与基于超声的弹性成像技术不同，MRE提供了可显示腹部大面积组织硬度的弹性图。用单层MRE评估的肝实质体积约为250 cm³，明显高于剪切波弹性成像（20 cm³)、点剪切波弹性成像(0.5~1.0 cm³)、瞬时弹性成像(4 cm³)等的体积，并且接近500次肝脏活检的体积^[46]。因此，MRE为观察整个肝实质内硬度分布特征提供了机会，可能为诊断特定肝脏弥漫性疾病或指向病灶病理提供线索；也可用于引导活检，面向肝脏的大多数病灶区域而降低采样误差^[36]。

5　增强T1 mapping

       钆剂（Gd-EOB-DTPA）是肝脏磁共振成像常用的特异性对比剂，初始表现为细胞外对比剂，然后被正常肝细胞摄取并部分经胆道系统排泄。钆剂的肝细胞摄取率约40%～50%，通过肝脏与肾脏排泄的比例大致相同^[47]。钆剂可缩短组织T1和T2，其浓度较低即临床剂量时对机体组织的T1影响较大。研究表明^[48]肝细胞摄取钆剂与膜转运蛋白、有机阴离子转运多肽(Oatps)、多耐药相关蛋白（Mrps）的表达有关，而肝纤维化可以改变有机阴离子转运多肽、多耐药相关蛋白等的表达水平。用T1 mapping序列测量肝实质增强前后T1及计算T1的变化率可以定量评估肝细胞钆剂的摄取情况，从而反映肝纤维化程度及肝细胞功能。T1变化率的计算公式：△T1%=(T1pre-T1post)/T1pre×100%，T1pre，T1post分别为增强前及增强20 min后的T1。

       Haimerl等^[49]观察到在对比剂注射20 min后，肝脏信号达到峰值；在肝脏功能正常与肝硬化的患者之间，增强前T1未见明显差异，增强后，肝功能正常患者T1最短，这与Besa等^[50]的研究结果一致；并且该研究还认为增强前后T1的变化率随肝纤维化严重程度逐渐减低。Ding等^[51]发现肝胆期T1、△%T1与肝纤维化分级及非炎性活动分级显著相关，并且认为增强T1 mapping可用于鉴别轻度与重度肝纤维化，是肝纤维化分期的潜在影像生物标志物；该研究还经过与DWI对比，认为在定量评价肝纤维化方面肝胆期T1驰豫时间较ADC值更准确。Haimerl等^[52]研究结果与Ding等^[51]一致，认为增强T1 mapping是诊断肝纤维化与分级的潜在重要手段，并且表明△T1％随着肝纤维化程度的增加持续降低。Ding等^[53]经过研究表明将肝脏特异性增强MR图像上整个肝右叶作为单个感兴趣区测量T1获得结果的可重复性更高。Yang等^[54]发现增强前后T1变化率△T1%、△R1%和对比剂摄取率KHep与肝纤维化程度负相关，其中△R1％的相关性最强，并且表明△R1％鉴别重度肝纤维化和肝硬化的价值高于△T1%、KHep、APRI和FIB-4；该研究还认为特异性增强T1相关的参数检测肝纤维化优于APRI and FIB-4，三者结合可以更可靠地定量评价肝纤维化并且长期指导纤维化的治疗。增强T1 mapping也是评价肝脏功能的有效方法。Besa等^[50]发现肝硬化患者肝胆期T1显著延长，△%T1较低，并且发现肝功能损害的患者（例如Child-Pugh B和C以及MELD评分较低的患者）增强后T1明显延长，△%T1较低；所以增强T1 mapping可以很好地评价肝硬化的存在以及评估肝脏功能。

       此外，重度T2^*加权三维梯度回波成像(enhanced T2 star weight angiography，ESWAN)、Gd-EOB-DTPA增强MR成像、直方图分析及MRI氧气吸入(oxygen inhalation)等技术也可以用于肝纤维化及肝硬化的评价。肝纤维化过程中，铁及去氧血红蛋白等顺磁性物质增加，从而使ESWAN成像。通过Gd-EOB-DTPA增强获取肝脏灌注参数、增强前后肝实质信号比及特异期肝脏与脾脏、竖脊肌等周围组织信号强度的比值可以评价肝纤维化过程中的血流动力学及肝细胞功能的改变，从而反映肝纤维化程度。氧气分子是弱的顺磁性物质，100％氧气与钆剂一样具有缩短组织T1的效应，而肝纤维化及肝硬化改变了肝脏的血流动力学，所以通过T1 mapping测量吸氧前后T1的变化情况可以间接诊断及评价肝硬化。而肝纤维化及肝硬化所致的肝脏结构、功能及血流动力学改变均可用直方图来分析。

       综上所述，以上几种磁共振成像技术在定量评价肝纤维化方面均有一定的研究价值，但各有优缺点。扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）被认为是一种评价肝纤维化很有价值的方法。然而，由于在组织的复杂细胞结构中存在各种扩散屏障（例如细胞膜），体内组织中水分子扩散行为比高斯扩散更复杂，因此，DKI等非高斯扩散模型可以提供更准确的体内水分子实际运动的信息^[32]。但是，DKI参数（D、K）的精度和准确度取决于所应用b值的数量与水平，在肝脏DKI检查中使用高b值却受低信噪比的限制^[31]，并且增加b值数量及使用高b值会使扫描时间延长。DTI的参数各向异性分数值FA不仅提供肝脏功能信息，同时也提供肝脏的微结构信息；然而肝脏DTI检查时b值的选择尚无定论。MRE已经标准化，且比超声弹性成像方法具有更高的诊断性能；在肥胖患者或者具有腹水的患者中也具有技术上可行的优势^[44]。但是MRE受多种生物混杂因素的影响^[55]，这可能导致纤维化阶段的错误评估。增强T1 mapping检查中T1是一个绝对的数值，具有较低的主观性；但是其需要的信息需要在注射特异性造影剂20 min后方可获得，这同样增加了扫描时间。另外，DKI、T1 mapping在对临床肝纤维化分期及预后的研究中相对较少，这可以成为以后研究的方向之一。