影像组学是指从医学图像中提取高通量定量特征从而实现对肿瘤表型的综合量化，也就是用量化的影像学特征反映肿瘤的表型^[1,2,3,4]。本文就影像组学在医学影像数据的应用原理和在脑胶质瘤的应用现状、存在的问题及发展前景进行综述。

1　影像组学的产生背景及工作流程

       作为放射学、计算机视觉和机器学习等多学科交叉的产物，影像组学的产生既有现实的主观需求，也有客观条件为基础。主观上，影像学的现状是量化的数据非常有限，对图像的解读主要依靠专业人员的视觉评价，结果往往是描述性、主观和非定量的。因此，客观、定量评价医学图像具有迫切的现实需求。客观上，医学成像设备硬件和软件的改进、医院数字化的发展、电子病历的使用、图像存储与传输系统（picture archiving and communication system，PACS）的便捷和数学算法的进步以及计算机能力的提高，使得高通量提取数字信息成为可能，这为影像组学的产生提供了现实基础和硬件支撑。另一方面，在大数据时代，医学研究和临床数据科学的新领域正在形成，多学科交叉的应用使得多种数据资源的融合以实现个体化诊断和治疗成为可能，这为影像组学提供了具体的应用前景。

       影像组学处理的数据尽可能标准化，这就要求获取数据的机器型号尽量统一，扫描所用的参数要有较好的一致性。影像组学的工作流程大体分4步：图像的获取、感兴趣区（region of interest，ROI）分割、特征提取、建模及有效性验证（图1)。图像的获取和ROI分割为影像检查和诊断领域，特征提取牵涉到计算机视觉，提取前可有图像预处理和滤过，但不是必须的^[5]。模型的建立和验证涉及机器学习或人工智能，因此影像组学为多学科交叉的产物。图像可来自超声、CT、MRI及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET)，其中CT和PET的应用较MRI广泛。ROI分割分为手动分割、半自动分割及自动分割3种，以高水平的阅片者进行手动分割最准确，但是耗时且有个体差异，用软件进行自动分割减轻了人力负担，但是不能用于病理状态下，尤其是肿瘤边界不清时^{[1, 5,6,7,8]}。特征提取是借助计算机视觉，在像素水平上将图像转化为大量量化的数据再进行分类和分析。这些特征分为不同的类型：形状特征、一阶统计、二阶统计及高阶统计输出^[1]。形状特征主要依赖所用的分割方法，指标包括大小、形状等；一阶统计来自图像像素强度的柱状图，主要体现像素值的分布而不考虑它们的空间关系，常以直方图为基础，产生的指标有平均值、标准差、熵、偏态峰及正态峰等；二阶统计即纹理或灰度变量特征，主要体现分割的区域内相同灰度或强度像素间的空间关系，反映病变的异质性^[5,8]，多用于模式识别中；高阶统计是利用过滤网格提取图像的重复性或非重复性模型，常用的滤过有拉普拉斯算法的高斯滤过、Gabor滤过、小波变换及分形维数。影像组学模型的建立和验证需要足够量的数据才能完成，采用的方法有无监督ML分析（采用热点图或聚类分析，从数据中寻找自然结构特征，不预设数据标签）；监督ML分类器，如通用线性模型、随机森林法、支持向量机和神经网络等；介于两者之间的半监督学习^{[5, 9]}。半监督学习为特定任务设计，用于类别标签不明确时。正则化法用于控制模型的复杂度，避免过度拟合（为迁就样本而使用多度复杂的函数）。交叉验证常用于内部验证，多使用受试者操作特征曲线下的面积进行准确性评价。

       影像组学特征提取用的软件有免费的开放软件和商业化软件两大类，各种不同软件的具体情况见表1。

点击查看大图

注：摘自Lao J, Chen Y, Li ZC, et al. A deep learning-based radiomics model for prediction of survival in glioblastoma multiforme. Sci Rep, 2017, 7(1): 10353.

点击查看表格

表1  影像组学分析软件包（截至2016年8月)
Tab. 1  Currently available software packages for radiomics analysis (August 2016)

2　影像组学在脑胶质瘤中的应用现状

2.1　影像组学在胶质瘤的应用价值和数据获取方式

       神经肿瘤的影像组学通过从影像阵列中提取定量信息，以加深对脑肿瘤的生物学行为和治疗的理解，它的分析是以这样的假说为前提：肿瘤影像反映了肿瘤的形态学和微小尺度的生物学动态变化，包括基因表达、瘤细胞增生和血管形成等。不同的组学量化标签具有不同的应用价值（表2)。

       影像组学特别适于评价高级别胶质瘤，主要用于病变的诊断、预后判断和疗效评估等方面。在胶质瘤的诊断方面，可细分为鉴别诊断、肿瘤基因表达状态的判断等。具体地说，胶母的影像组学特征可区分放射性坏死和肿瘤复发，预测患者生存期的长短等。Wu等^[10]借助于影像组学方法实现了胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的鉴别。Li等^[11]利用影像组学方法对胶质母细胞瘤的MGMT甲基化进行了预测，准确率高达80%。Rathore等^[12]对胶质母细胞瘤瘤周水肿区进行影像组学分析后发现，该方法能有效判断肿瘤复发。以Li等^[13]为首的研究团队和德国的Kickingereder等^[14]研究小组借助于影像组学分析，各自实现了对胶质母细胞瘤患者的预后判断。

       对胶母的影像组学研究，图像采集多为MRI常规序列：T2WI、FLAIR及增强扫描T1WI。增强图像能显示肿瘤的大体边界，及早发现小的转移灶，且自增强扫描T1WI图像提取的特征对胶质瘤患者预后判断价值高于平扫的T2WI图像数据，因此影像组学分析常集中在增强图像上^[9]。

点击查看表格

表2  脑肿瘤影像组学的量化特征及其临床意义
Tab. 2  Examples of quantitative features with their potential clinical relevance

2.2　影像组学在脑胶质瘤的研究成果及特点分析

       截至2018年4月8日，在pubmed上输入关键词"radiomics AND glioma"检索到19篇文献，输入关键词"radiomics AND glioblastoma"得到26篇文献，去掉重叠部分，共40篇文献。这些文献的研究内容依次是：基因（蛋白）表达的预测(32.5%，13/40)、患者的预后判断（20%，8/40)、综述（15%，6/40)、组学方法的改进（12.5%，5/40)、病变的诊断（10%，4/40)、病理分级（5%，2/40)和疗效评估(5%，2/40)。从文章所在杂志的层次上看，按照2017年度的MedSci (http://www. medsci.cn/sci/)查询结果，除了5篇文献为非Science Citation Index (SCI）杂志外，SCI影响因子3~ 4.9分的文献有17篇，影响因子<3分的有12篇，≥5分的文献有6篇。从文章发表年份上看，2015年1篇，2016年6篇，2017年22篇，2018年（1月至4月8日）11篇。上述文献的第一作者所在地分别为中国(40%，16/40)、美国（30%，12/40)、欧洲（20%，8/40）和韩国（10%，4/40)。

       对上述文献进一步分析表明，脑胶质瘤的影像组学研究特点是起步较晚，发展迅速；研究内容相对集中（基因或蛋白表达的判断、预后判断、诊断与鉴别诊断3个方向占比62.5%)；高水平的研究较少（杂志影响因子≥5分仅占15%)^{[6,7, 9, 15,16,17,18]}及研究者群体相对集中（中国、美国、欧洲占90%)。对中国学者而言，对胶质瘤的影像组学研究特点是跟踪应用能力较强（40％的比率，位居第一）；研究的科学问题仍在国外同行的研究范围内（胶质瘤分级1篇，基因表达9篇，方法改进1篇，诊断3篇，预后判断2篇），有待创新；投稿的目标杂志相对集中（Journal of Magnetic Resonance Imaging 3篇^[19,20,21]，European Radiology 4篇^{[11, 22,23,24]}，2种杂志占比43.7%)；研究水平有待提高（论文发表的杂志影响因子3~ 4.9分11篇，占68.8%，≥5分0篇）。

3　影像组学在脑胶质瘤研究中存在的问题及应用前景

       目前的研究多为回顾性的，无前瞻性研究。当前影像数据以像素为基础的分析需要对肿瘤进行整体分割，这是该方法研究和临床应用的瓶颈。此外，机器学习的发展和验证需要大量的、注释完好的数据库，因此，多学科的努力和多中心的合作是必要的。对影像数据的质量评价是非常重要的，因为这直接影响影像组学结果的准确性。多种数据来源（如不同的医疗机构）、不同的数据类型（如多种成像参数的数据）使得分享和集中管理这些数据成为复杂的问题。另外，影像组学的结果难以比较，因为缺乏标准化的方法来引导图像的定量分析。因此，将不同成像方案和参数的数据标准化是必要的。影像组学临床应用的挑战在于图像采集方案的标准化、准确的图像配准和肿瘤分割。

       总之，影像组学为脑胶质瘤的影像学研究提供了全新的方法，该方法能从现有的影像资料中提取大量的量化信息，极大提升了现有成像模式的价值。未来随着自身的进一步完善，影像组学将在胶质瘤的研究中发挥更大作用。