新生儿高胆红素血症是新生儿时期的常见疾病之一，约70％的新生儿会在出生后早期出现黄疸，但新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素。对于胎龄≥35 w的新生儿，目前多采用2004年美国Bhutani等所制作的新生儿小时胆红素列线图或美国儿科学会推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准参考^[1]。当胆红素水平超过95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。新生儿胆红素脑病是高胆红素血症的严重并发症之一，病死率极高，是儿童听力障碍、视觉异常及智力发育落后的重要原因^[2]。目前，常规磁共振成像及其功能MRI作为一种无创、无辐射、无损伤的诊断技术，能较好地显示解剖结构细节，对组织结构的细微病理变化敏感，较超声、CT更有优势，能为临床评估高胆红素血症新生儿的预后情况、判断高胆红素血症是否合并脑损伤提供更多、更客观的影像学依据^[3]。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       选择2015年1月至2017年7月宝鸡市中心医院收治的重度高胆红素血症，即血清总胆红素(serum total bilirubin，TSB)水平≥342 μmol/L且胎龄≥ 35 w的新生儿55例作为研究对象，根据有无并发胆红素脑病分为高胆组35例，脑病组20例，其中高胆组中男20例，女15例；出生体重（3.19± 0.83） kg；出生日龄（5.6±1.5） d；TSB为（374.16± 38.83） μmol/L。脑病组中男12例，女8例；出生体重（3.16±0.79） kg；出生日龄（5.3±1.4） d；TSB为（452.58±39.28） μmol/L；均排除脑部疾病、先天畸形等患儿。选取同期生理性黄疸的新生儿(TSB <85 μmol/L)30例作为正常对照组，其中男16例，女14例，出生体重（3.15±0.91） kg，出生日龄(5.5±1.5) d。各组在性别、体重及出生日龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有参与研究者监护人均知情同意并签署知情同意书。

1.2　MR影像检查

       检查前15~ 20 min患儿口服或灌肠10％水合氯醛(30~ 40 mg/kg)。扫描时患儿外耳道置隔音棉塞，并用塑性海绵垫固定头颅，定位线对准听眦线。采用GE Signa EXCITE TwinSpeed 1.5 T HD MR扫描仪，头部8通道相控阵线圈，行常规轴位T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）和扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）。扫描参数：层厚4 mm，间距0.4 mm，视野：24 cm × 24 cm，激励次数（NEX）为2；T1WI：TR= 650 ms，TE=35 ms；T2WI：TR=3000 ms，TE=150 ms；DWI：b=0、800 s/mm²。利用GE AW4.4后处理工作站软件对图像进行处理。

1.3　定性及定量分析

1.3.1　定性分析

       由两位主治以上医师分别对颅脑MRI进行阅片，重点观察基底节区域的表现，对比周围大脑皮质信号，判断信号有无升高，对有异议的病例经讨论后取得一致意见。

1.3.2　定量分析

       利用MRI后处理软件选取双侧苍白球（globus pallidus，GP）、丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）、背侧丘脑（thalamus，T）为感兴趣区（region of interest，ROI），测量其T1WI及T2WI信号强度，分别测量3次求其平均值；计算GP/T、STN/T比值得到苍白球和丘脑底核的相对信号强度。

1.4　统计学分析

       应用Excel建立数据库，计量数据以±s表示，采用SPSS 21.0进行统计学分析。计数资料以率表示，采用χ²检验进行比较；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD事后分析；通过对脑病组苍白球、丘脑底核相对信号强度行受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析，计算其最佳临界值和敏感度、特异度及准确性，预测脑病的发生情况。检验显著性水准α=0.05。

2　结果

2.1　血清总胆红素水平颅脑MRI特征变化的关系

       双侧基底节T1WI出现对称性高信号的例数随着血清总胆红素水平升高而增加，各组间差异有显著统计学意义(χ²=19.005，P<0.01)，见表1、图1。

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图1  各组新生儿苍白球T1WI信号强度。A：胆红素脑病新生儿，男，日龄5 d，可见苍白球对称性高信号，边界清楚（如箭所示）；B：高胆红素血症新生儿，女，日龄4 d，苍白球信号强度轻度增高（如箭所示）；C：对照组新生儿，女，日龄5 d，苍白球呈等信号改变（如箭所示）
Fig. 1  The globus pallidus T1WI signal intensity of the newborns in each group. A: Bilirubin encephalopathy neonatal, male, 5 days of age, with globus pallidus high signal of symmetry and clear boundary(as indicated by the arrows); B: Neonatal with hyperbilirubinemia, female, 4 days of age, with slight increase in the signal intensity of globus pallidus(as indicated by the arrows); C: Neonates in the control group, female, 5 days of age, with globus pallidus isointensity (as indicated by the arrows).

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表1  各组基底节区信号强度情况(n/%)
Tab. 1  Situation of basal ganglia signal intensity in different groups (n/%)

2.2　各组间GP/T、STN/T比值分析及结果比较

       脑病组、高胆组、对照组3组间GP/T、STN/T在T1WI像差异有显著的统计学意义(P<0.01)，而在T2WI像差异无统计学意义(P>0.05)。高胆组和脑病组T1WI像GP/T、STN/T的ROC曲线下面积分别为0.824、0.814，最佳临界点分别为1.56、1.63，敏感度分别为84.2%、73.7%，特异度分别为74.6%、88.9%。见表2、图2。

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图2  高胆组和脑病组T1WI苍白球和丘脑底核相对信号强度的ROC曲线图
Fig. 2  ROC curves of the relative signal strength of T1WI on bilateral globus pallidus and hypothalamus in high bilirubin group and encephalopathy group.

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表2  各组新生儿间不同脑区相对信号强度
Tab. 2  The relative signal intensity of different brain regions in each group

2.3　胆红素脑病组随访情况

       20例胆红素脑病中有10例在3个月至1岁内复查了头颅MRI检查，其中有4例出现双侧苍白球T2WI对称性高信号，临床出现不同程度脑瘫表现，且这4例初次检查均出现苍白球、底丘脑T1WI对称性高信号（图3）。余6例未见MRI异常信号及临床症状。

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图3  男，孕周38⁺³ w，胆红素脑病。A、B：出生7 d的T1WI和T2WI图像，可见双侧苍白球、丘脑底核T1WI高信号，T2WI未见异常信号（箭为苍白球，三角为丘脑底核）；C、D：此患儿3个月后复查，双侧苍白球、丘脑底核T1WI高信号消失，苍白球T2WI出现稍高信号（箭为苍白球）；E、F：此患儿8个月后复查，双侧苍白球、丘脑底核T1WI呈等信号，T2WI像苍白球呈高信号，该患儿临床反应迟钝，肌张力低下，出现脑瘫表现（箭为苍白球）
Fig. 3  Male, gestational age 38⁺³ weeks, bilirubin encephalopathy neonatal. A, B: Born 7 days, it can be seen that there is high signal of T1WI on bilateral globus pallidus and subthalamic nuclei, and the T2WI has no abnormal signal (the arrow is globus pallidus, the triangle is subthalamic nuclei); C, D: After 3 months of review, the bilateral globus pallidus and subthalamic nuclei T1WI high signal have disappeared, and the globus pallidus T2WI has a slightly higher signal (the arrow is globus pallidus); E, F: After 8 months of review, bilateral globus pallidus and subthalamic nuclei of T1WI become isointensity, while there is high signal of T2WI on bilateral globus pallidus, the children with clinical poor responsive, low muscle tone, a cerebral palsy (the arrow is globus pallidus).

3　讨论

       黄疸是新生儿期常见的临床表现，可分为生理性和病理性，病理性黄疸如不及时治疗，严重者可并发胆红素脑病，造成神经系统永久性损害甚至死亡^[4]。近年来，随着国家二胎政策开放，高龄产妇增多，高危儿增多；医改要求降低平均住院天数，提升床位周转率，部分"高危儿"流失到院外，得不到及时监护和干预，故新生儿高胆红素血症又有上升趋势。

3.1　新生儿高胆红素血症脑损伤的作用机制

       高胆红素血症脑损伤的病理生理是由于血中游离胆红素异常增高，新生儿期血脑屏障功能尚不完善，胆红素进入脑组织，浸润沉积于基底节等部位，导致神经细胞中毒。由于新生儿时期基底节神经细胞生理及生化代谢旺盛，耗氧量及能量需求大，故血清胆红素超选择性沉积于苍白球，并损害神经元细胞和神经胶质细胞，引起神经元细胞凋亡，神经胶质细胞的线粒体功能改变。

3.2　新生儿高胆红素血症脑损伤急性期的MRI定性研究

       MRI已经成为新生儿胆红素脑病的常规检查手段^[3]。研究表明^[5,6]，苍白球T1WI对称性信号增高是新生儿胆红素脑病的重要特征，本研究中脑病组出现双侧苍白球T1WI高信号例数达70%，与文献研究一致。但在临床工作中苍白球T1WI信号升高不仅见于胆红素脑病，低血清胆红素水平亦可出现苍白球T1WI对称性高信号。本研究中对照组有3例、高胆组有13例也出现苍白球、底丘脑T1WI高信号，分析原因发现7例患儿母亲合并妊娠期糖尿病，4例患儿母亲羊水Ⅲ度污染，5例早产儿和低体重儿，说明苍白球T1WI高信号可能还与围生期高危因素有关^{[2, 7]}，本文未对高胆红素血症的高危因素做进一步研究，有待后续研究中进一步展开。另外，苍白球T1WI信号升高应区别于新生儿时期部分脑白质正常髓鞘化发育所引起的高信号改变。新生儿髓鞘化通常发生于特定的部位如内囊后肢、丘脑腹外侧核等区域，而且随着年龄的增长，T1WI高信号不但不会消失，其信号升高的程度和范围反而会不断増加。

3.3　新生儿高胆红素血症脑损伤急性期的MRI定量研究

       近年来有学者通过测量新生儿双侧苍白球的T1WI信号强度将其量化，较为客观，具有一定可行性^[8,9]，但由于检查设备不同、参数设置条件、检查条件不同以及患者个体差异等，使得所测的信号强度存在差异，因此本研究量化了高胆红素血症新生儿双侧GP、T、STN的信号强度，且通过GP/T、STN/T比值计算出苍白球、底丘脑的相对信号强度，避免以上因素对试验的影响。结果显示，GP/T、STN/T比值在T1WI像各组间差异有统计学意义，而T2WI像差异无统计学意义。研究表明^[10]，新生儿时期由于基底节神经细胞生理及生化代谢旺盛，耗氧量大，故血清胆红素超选择性沉积于苍白球，常表现为苍白球T1WI对称性高信号，可能是由于大量的胆红素沉积于基底节区影响了主磁场的均匀性，使得T1弛豫时间缩短，因此双侧苍白球T1WI呈高信号改变。通过ROC曲线计算出GP/T、STN/T比值的最佳临界值、特异度、敏感度，结果显示，当新生儿患重症高胆红素血症时，GP/T、STN/T分别超过1.56、1.63，需高度警惕胆红素脑病的发生。

3.4　新生儿高胆红素血症脑损伤慢性期的MRI特征

       胆红素毒性作用分为聚集、结合、沉积3个步骤，分别对应了胆红素对脑损伤的3个阶段：可逆性损伤、可复性损伤、不可逆性损伤，前两个阶段对脑的损伤是可逆的，第3个阶段对脑损伤是不可逆的^[11]。有研究表明，T1WI高信号只是一种瞬态现象，在1~ 3 w后消失，与疾病长期预后无必然联系^[9]。当相同部位在慢性期转变为T2WI对称性高信号时，则提示预后不良^[12,13]。本研究中高胆组有13例出现苍白球T1WI高信号，通过电话随访均未出现神经系统症状，但对10例胆红素脑病新生儿进行MRI随诊，其中4例出现相同部位T2WI高信号，且均出现不同程度的脑瘫表现，提示胆红素毒性作用对脑组织造成不可逆性损伤；而T2WI像未出现苍白球高信号的6例脑病患儿均发育正常，无胆红素脑病的后遗表现，因此，当T1WI高信号转变为T2WI高信号多提示预后不良。

       新生儿高胆红素血症是临床常见的疾病，重者可发展为胆红素脑病。对于重度高胆红素血症新生儿，T1WI像GP/T、STN/T比值超过1.56、1.63时，高度提示胆红素脑病的可能；当相同部位在慢性期转变为T2WI对称性高信号时，多提示预后不良。此外，对于合并围生期高危因素的患儿、早产儿、低体重儿，由于脑组织发育不成熟，血脑屏障功能不完善，抵御胆红素侵袭的能力较弱，必要的MRI检查有助于早期监测胆红素脑损害的发生。