颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）在新生儿中较为常见，严重危害新生儿的健康和脑发育，是引起新生儿死亡的主要原因之一。关于新生儿ICH的发病风险因素目前尚不明确，国外研究发现经阴道分娩是新生儿ICH的高危因素^[1,2,3]，国内有研究认为分娩方式不是新生儿ICH的危险因素^[4]，研究结果存在争议。本研究通过收集多中心较大样本量数据，使用Logistic回归模型校正混杂因素，深入分析分娩方式对新生儿ICH发病风险的影响，以期得到较为准确的结果，为临床选择合理的分娩方式提供参考。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       回顾性收集2011年1月至2016年10月6家三甲医院出生14 d内行头颅MRI检查的新生儿3464例。排除：(1)相关临床研究资料不齐全；(2）遗传代谢性疾病；(3）先天性颅脑发育异常；(4）产前颅内出血；(5)MRI图像不能用于分析。本研究经伦理委员会批准，并书面告知新生儿家属获得同意。

1.2　数据收集

       每个参研中心指定1名主管人员负责新生儿的筛选和指标记录，并核查数据，西安交通大学第一附属医院负责对每个参研中心主管人员进行系统培训。各中心研究人员在统一的病理报告表格（case report form，CRF)中记录新生儿及母亲的相关信息资料。专人负责收集、整理各中心的CRF，并对CRF中内容查漏补缺，同时和数据公司协作录入数据建立数据库，最后对数据进行分析并得出结论。

1.3　MRI检查方法

       为了减少运动伪影并顺利完成MRI检查过程，所有新生儿头部都用泡沫垫固定，并佩戴海绵耳塞进行听力保护。在喂养和襁褓程序失败的新生儿，经过父母同意在MRI扫描之前口服10％水合氯醛（20~50 mg/kg)进行镇静，并签署知情同意书。MRI扫描结束后，由新生儿科医生及家属将其护送回新生儿监护室。多中心新生儿头颅MRI扫描机型及参数见表1。另外，各中心采用磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI)、多回波采集T2^*WI三维梯度回波序列(3D enhanced T2^* weighted angiography，ESWAN)、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI)、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等MRI序列不同组合辅助诊断。

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表1  多中心新生儿头颅MRI扫描机型及参数
Tab. 1  Multi-center neonatal skull MRI scan model and parameters

1.4　MRI图像判读

       所有新生儿的磁共振图像判读由各中心具有10年及以上儿科影像诊断经验的两名放射科医师进行，对新生儿的临床资料及姓名均采用盲法处理，重点观察以下方面：是否存在颅内出血；评估出血灶在常规MRI不同序列的信号特征，出血部位及类型，出血类型参照Mary诊断方法^[5]。颅内出血分以下类型：室管膜下-脑室内出血（subependymal hemorrhage/intraventricular hemorrhage，SEA/IVH)、脑实质出血（intraparenchymal hemorrhage，IPH)、硬膜下出血(subdural hemorrhage，SDH)、硬膜外出血（epidural hemorrhage，EDH)、蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH)，合并两种及两种以上类型颅内出血时，依据出血部位及范围取严重者为最终出血类型^[1]，并记录出血灶的数目。当两人诊断与分级结果出现不一致时，则进行重复阅片并进行讨论，若因可疑出血病灶过小仍不能判定者则不进行统计。排除图像质量不达标者。图1为部分颅内出血常规MRI展示。

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图1  新生儿颅内出血常规MRI图像。A (T1WI)、B (T2WI)：男，胎龄28周＋6 d，右侧室管膜下-侧脑室内出血(T1WI呈低、高信号，T2WI呈高、低信号)；C (T1WI)、D (T2WI)：女，胎龄30周＋6 d，双侧枕部、纵裂池、小脑幕上蛛网膜下腔出血(T1WI、T2WI均呈高信号）；E(T1WI)、F (T2WI)：男，胎龄37周＋4 d，左顶部硬膜下血肿(T1WI呈高信号、T2WI呈高、低信号)
Fig. 1  Conventional MR image display of neonatal intracranial hemorrhage. A (T1WI), B (T2WI): Male, 28 weeks+ 6 d, right subependymal hemorrhage/intraventricular hemorrhage (T1WI showed low and high signal, T2WI showed high and low signal); C (T1WI), D (T2WI): Female, 30 weeks+6 d, subarachnoid hemorrhage on the bilateral occipital, longitudinal fissure and cerebellum (high signal on both T1WI and T2WI); E (T1WI), F (T2WI): Male, 37weeks+4 d, subdural hematoma on the left parietal (T1WI showed high signal, T2WI showed high and low signal).

1.5　统计学方法

       统计分析采用SPSS 18.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s）表示，采用独立样本t检验或单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料则以中位数（四分位数）[M(QL ，QU)]表示，采用非参数检验；计数资料以率表示，采用χ²检验，比较ICH组与非ICH组间新生儿及母亲一般特征方面的统计学差异，将有统计学差异的因素进行Logistic回归分析分娩方式是否为新生儿ICH的危险因素。所有检验均采用双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　入组数据情况

       入组3464例新生儿，排除临床相关研究信息（分娩方式、胎龄、体重、母孕年龄等）不齐全1420例、遗传代谢性疾病30例、脑发育畸形及产前颅内出血（产前超声或MRI排除）13例、MRI图像不能用于分析25例，纳入1976例新生儿进行分析。经阴道分娩1062例（自然阴道分娩971例，产钳助产62例，胎头吸引29例），经剖宫产分娩914例。诊断ICH阳性407例（蛛网膜下腔出血176例，硬膜下出血105例，室管膜下-脑室内出血80例，硬膜外出血13例，脑实质出血33例）。

2.2　根据有无ICH分组、新生儿及母亲一般特征方面的分布情况

       将本组资料分为ICH组和非ICH组，发现新生儿ICH组经阴道分娩的比率显著高于非ICH组；ICH组新生儿的出生胎龄、体重及头围、窒息的发病率均大于非ICH组(P<0.05)；ICH组母亲双胎妊娠及患有妊娠期高血压的发病率低于非ICH组(P<0.05)；而在新生儿性别、先天性心脏病、羊水污染、母亲妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破、母亲初产、母孕年龄方面，两组间差异无统计学意义（表2)。

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表2  根据有无ICH分组、新生儿及母亲一般特征方面的分布情况
Tab. 2  Distribution of general characteristics of newborns and mothers based on presence or absence of ICH grouping

2.3　不同分娩方式对新生儿ICH发病风险的影响

       比较剖宫产组与阴道分娩组ICH阳性率发现，阴道分娩组ICH阳性率为30.23%(321/1062)，远高于剖宫产组的9.41%(86/914)。将表2中有统计学差异的因素放入Logistic回归模型，校正混杂因素（包括出生体重、出生头围、胎数、母亲生本胎的年龄、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水污染）后，发现与剖宫产相比，经阴道分娩的ICH的发病风险提高了4.27倍(OR= 4.27，95%CI：3.23~5.66，P<0.001)。说明排除混杂因素后阴道分娩组ICH的发病风险显著高于剖宫产组。

       进一步将经阴道分娩分为自然分娩、产钳助产、胎头吸引3种方式，发现经产钳助产分娩的新生儿ICH的发病率最高（48.39%)。通过Logistic回归模型校正混杂因素后，与剖宫产相比，胎头吸引组新生儿ICH的发病风险差异无统计学意义(P=0.522)，自然分娩组发病风险提高到4.23倍，而产钳助产分娩的新生儿ICH的发病风险最高，为7.52倍（表3)。

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表3  不同分娩方式新生儿ICH的发病风险
Tab. 3  Risk of ICH in neonates with different modes of delivery

2.4　不同分娩方式对不同类型新生儿颅内出血发病分险的影响

       Logistics回归分析（表3)发现不同分娩方式对新生儿ICH的发病风险不一致，课题组以经剖宫产分娩为参照，进一步分析了自然阴道分娩、产钳助产、胎头吸引对新生儿不同类型颅内出血的影响（表4)。结果表明，新生儿SEA/IVH、SAH、SDH发病风险均以经产钳助产分娩最高。

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表4  不同分娩方式对不同类型新生儿颅内出血发病分险的影响
Tab. 4  Effects of different modes of delivery on the risk of different typesof intracranial hemorrhage in neonates

3　讨论

3.1　经阴道分娩较剖宫产增加ICH的发病风险

       颅内出血在新生儿脑损伤中较为常见，因ICH与新生儿智力、健康预后息息相关，所以其发病因素一直是产科医生关心的热点研究问题。本研究通过分析6个临床中心的新生儿头颅MRI数据，发现暴露于阴道分娩较剖宫产提高新生儿颅内出血的发病风险，这与Jhawar等研究结果一致^[1,2,3]。Rooks等^[6]认为经阴道分娩过程中，胎头通过产道时间较长、挤压较为显著，致颅内静脉的压迫及拉伸变形，引起桥静脉和毛细血管的破裂。而有研究与本研究结论相反，认为剖宫产会提高ICH发病的风险增高，笔者认为其结果可能基于样本量较小的数据得出，并且未进行混杂因素的分析。

3.2　产钳助产较剖宫产及自然阴道分娩增加新生儿ICH的发病风险

       阴道分娩又可分为自然阴道分娩、产钳助产和胎头吸引3种方式。产钳助产术是在产妇难产时将金属的钳子置于胎头两侧，配合宫缩直接作用于胎头向外的拉力协助胎儿娩出。由于产钳本身对胎儿和阴道产生机械力，对胎头造成剧烈挤压，可能造成胎儿头皮水肿、皮下血肿、颅内出血、面神经损伤、颌面部及颅骨骨折等。由此可见，直接作用于胎头的机械力很可能对胎儿颅脑造成损伤，造成严重的并发症——颅内出血^[7]。本研究发现，相较于剖宫产以及自然阴道分娩，产钳助产显著提高新生儿颅内出血发病风险，与既往Jhawar等^[1]、Demissie等^[8]的研究报道结果一致。胎儿吸引同样也是直接作用于胎儿头部，因损伤较大，有产科医生不推荐使用，因此本研究数据胎儿吸引样本量小，未能得到阳性结果。

3.3　产钳助产对不同种类型ICH发病风险的影响极其可能发生机制

       新生儿颅内出血主要包括室管膜下-脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、脑实质出血、硬膜外出血。SEA/IVH多见于早产儿，SDH及EDH多见足月儿。绝大部分的早产儿SEA/IVH发生于尾状核头部和丘脑交界处的室管膜下胚胎生发层基质，而足月儿发生于脉络丛球部的胚胎生发层基质。胚胎生发层基质血管壁薄而容易破裂，对缺氧、高碳酸血症、酸中毒和局部血液及血压变化极为敏感。若产程较长、胎儿受压多大，胎头易发生缺血、缺氧致使室管膜下或脑室内脉络丛胚胎生发层基质损伤出血^[9]。由此可见，就分娩过程看，产钳用于难产产妇，较正常阴道分娩产妇产程时间过长，直接外力对胎头压力巨大，更易于造成SEA/IVH。新生儿SAH大多数与缺氧、产伤有关，缺氧可增加脑毛细血管的通透性和脆性，分娩期的异常情况往往是直接原因，如受到机械牵拉时易破裂出血^[10]。产时剧烈产力可能损伤静脉窦、硬脑膜动脉及颅内动脉，导致SDH以及SAH^[11]。产钳的产时长、作用胎头压力大，因而SDH以及SAH发病风险较其他分娩方式升高，本研究结果与Towner等^[12]、Werner等^[13]的结果同样证实了这一点。

3.4　本研究的局限性

       首先，本研究纳入研究对象为院内行MRI检查的新生儿，而不是随机人群，常规进行MRI检查的新生儿被怀疑具有脑部疾病。其次，本组资料因部分中心纳入数据不全，未纳入分析临床相关的指标，比如有无酸中毒、贫血等。再者，本组资料新生儿颅内出血部分中心通过常规MRI进行评估，无SWI、ESWAN进行验证。最后，因近年来胎头吸引分娩方式在临床应用显著减少，课题组虽收集6家多中心的新生儿数据，经胎头吸引的总例数仍然很低（29/1976)，仍需待进一步扩大胎头吸引组的样本量进行分析验证。

       总之，本研究的结果提示阴道分娩增加新生儿ICH的发病风险，尤以产钳助产为著。