放射治疗与化学治疗是肿瘤患者常规或辅助治疗方法，能有效为患者减轻痛苦、延长患者的生存期、提高手术的成功率、降低肿瘤转移复发风险等^[1]。而放化疗疗效的精准评价对于肿瘤患者的后续治疗方案的制订来说至关重要，可指导临床医师进行个性化治疗方案制订与调整。目前临床上评价肿瘤放化疗疗效的方法主要有影像学评价、血清学标记物检测、临床症状评估及穿刺活检等。常用的影像学检查方法如CT、MRI等主要从病灶的形态改变进行评价，因MRI拥有良好的组织对比，能够很好地提供病灶的解剖情况、确定肿瘤侵犯范围，已成为疗效评判的重要指标之一。但常规MRI序列不能准确反映肿瘤内部的生长状态、生物学特征以及肿瘤组织的微环境情况，通常来说，患者接受放化疗后早期病灶形态往往不出现明显改变，这就限制了常规MRI序列在早期疗效评价方面的应用价值。

       磁共振功能成像（functional MRI，fMRI）即反映人体组织功能信息的成像序列，如扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy ，MRS)、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）等。肿瘤治疗后微观结构、生物活性的改变要远早于大体形态的改变，因此fMRI可进行早期、精准的疗效评价。笔者主要对当前fMRI在肿瘤放化疗疗效评价方面的研究进行系统介绍，阐述这些技术的有效性和局限性。

1　扩散加权成像

1.1　DWI疗效评价原理

       DWI的成像基础是水分子的随机侧向运动即布朗运动来反映机体组织结构的病理生理状态^[2]。DWI作为非侵入性检测活体组织内水分子运动的技术，它无需应用对比剂，以表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）定量分析肿瘤组织治疗前后水分子扩散程度的变化，间接反映出肿瘤组织结构、细胞特征、间质成分等方面的改变^[3]。由于放化疗引起肿瘤细胞膜破坏、细胞外水分子增加、细胞坏死和凋亡等，DWI能在肿瘤大体形态出现变化之前反映肿瘤组织的微观结构变化^[4]。

1.2　有关DWI的研究

1.2.1　常规DWI

       有关DWI的研究数量较多，涉及各系统肿瘤。Wang等^[5]对77例接受放化疗的食管癌患者进行疗效评价研究，结果显示放化疗后的ADC值升高（1.64±0.48)~(2.65±0.58) mm²/s，放化疗后以ADC=2.6 mm²/s为界分为高、低两组，Kaplan-Meier生存曲线显示ADC> 2.6 mm²/s的1年、2年生存率分别为87.9%、81.5%，明显高于ADC<2.6 mm²/s的生存率47.8%、16.9%，表明ADC值升高预示治疗有效。

       由于图像分辨率低下的问题，DWI图像感兴趣区域（region of interest，ROI）的选取一直是一个很大的挑战，不同观察者之间ROI选取存在差异，ROI选取及参数测量的客观性不足严重限制了DWI的实际应用。McLaughlin等^[6]应用高分辨率DWI对乳腺癌新辅助化疗患者进行疗效评价研究，对比肿瘤不同区域（肿瘤边界设为0 mm、肿瘤外基质为正值、肿瘤内区域为负值）ADC值的变化与治疗有效的相关性，结果使用斯皮尔曼等级相关系数(ρ）表示，全肿瘤区域(-∞~0 mm) ADC值的上升与治疗有效的相关性ρ=0.93，肿瘤内层(-5~-2 mm) ρ=0.75，肿瘤边界区(-2~+2 mm) ρ=0.86，结果显示全肿瘤区域ADC值的改变与疗效相关性最高。其创新点在于利用高分辨DWI图像清晰的优势，以统一、客观的标准将肿瘤的不同区域区分开来，对比不同区域与疗效的相关性，真正能为疗效评价提供一个明确的指标，势必将取代以往人主观选取ROI的研究，未来还需进一步研究将其临床转化。

       另外，还有研究使用DWI评价小细胞肺癌^[7]、直肠癌^[8]、肝癌^[9]等肿瘤的放化疗疗效，研究方法类似，不再赘述。

1.2.2　体素内不相关运动DWI

       常规DWI是建立在水分子自由扩散的理想模型上，优点是模型计算简单仅需两个b值、结果易于理解，该模型下ADC值除了受水分子真实扩散影响外，还受活体组织中多种微观因素影响，如细胞组织结构阻碍、血流灌注等；体素内不相关运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）将血流灌注对ADC值得影响加入模型计算，可在无对比剂的情况下获取组织的血管灌注信息，其计算最少需4个b值^[10]。IVIM-DWI参数包含有：扩散系数D、灌注系数D^*、灌注分数f。

       Zhu等^[11]使用IVIM-DWI对21例宫颈癌患者进行放化疗疗效评价，共采集四次IVIM-DWI，包括治疗前1周、治疗中的第2周及第4周、治疗结束1周内；结果显示ADC值、D值在治疗过程中全程上升，而f值、D^*值在治疗中第2、4周上升，治疗结束后开始下降，治疗前f (f1=0.12±0.52）到治疗中第2周f (f2=0.20±0.90）上升最明显，所有参数改变均有统计学意义，可作为早期疗效预测的指标。

       IVIM-DWI与DCE-MRI都可提供组织的灌注信息，不同的是DCE-MRI是通过组织对比剂的摄取与清除来反映组织的灌注信息，不同的成像原理就会存在结果上的差异，甚至是完全不同的结果。Gaeta等^[12]对比研究IVIM-DWI与DCE-MRI在15例乳腺癌骨转移患者放疗疗效评价中的价值，DCE-MRI采用半定量分析，结果显示治疗前后ADC值及D值改变皆有统计学差异，DCE灌注参数IAUGC60（前60 s时间-信号强度曲线下面积）改变有统计学意义，而IVIM-DWI灌注参数D^*及f无统计学差异，同时D^*、f与IAUGC60并无相关性，造成IVIM-DWI与DCE结果上的差异的原因尚需进一步探究。

1.3　DWI的局限性及展望

       DWI的计算模型相对简单，无法反映活体生物组织的复杂性，因浓度梯度引发的分子净运动才是真正的扩散，但浓度梯度导致的分子运动与热效应、离子的相互作用、压力梯度引起的分子运动无法区分，只能用ADC值来表示综合效应；其次，DWI信号以及ADC值受扫描参数影响大，目前扫描参数尚无规范化标准，不同机构扫描参数各不相同，各个部位最佳扫描参数无统一规范，尤其是多b值的IVIM-DWI，导致了同类研究中所得结果存在差异。未来将DWI应用于临床肿瘤放化疗疗效评价还需提高其可重复性及可靠性。

2　扩散张量成像

2.1　DTI疗效评价原理

       由于活体组织复杂的微观结构，水分子的扩散不可能是理想状态，在各方向上受阻碍程度不同，这类存在方向依赖性的弥散称为各向异性扩散（anisotropic diffusion)，因此DTI模型引入了张量的概念，即扩散既有大小又有方向^[13]。DTI包含的参数有本征向量值（eigenvalues，λ1、λ2、λ3)、平均扩散率（mean diffusivity，MD)、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）等；MD表示组织平均扩散大小，而FA表示各向异性弥散占总扩散的比例，FA越大表明弥散各向异性越强。

2.2　有关DTI的研究

       Castellano等^[14]对21例经替莫唑胺化疗的低级别胶质瘤患者进行疗效评价，DTI参数包括FA、MD、p（单纯各向同性扩散）、q（单纯各向异性扩散），对各参数编码图进行影像组学分析，结果显示p参数图中的25百分位值（一种直方图特征）疗效评价准确率最高：受试者工作特征曲线曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUC）为0.889。该研究是目前唯一使用基于DTI的影像组学评价胶质瘤化疗疗效的研究，尚需后续研究继续证实其结论。

       Furman-Haran等^[15]应用DTI对20例乳腺癌新辅助化疗患者进行疗效评价，使用病理活检对照，结果显示治疗前后DTI图像肿瘤体积改变判断疗效的AUC为0.83±0.10，λ1为0.84±0.11，MD为0.83±0.11，该研究优点在于采用病理检验"金标准"作为对照，使得实验结果更加可靠。

2.3　DTI的局限性及展望

       DTI的模型是建立在水分子运动满足高斯分布的基础上，实际上人体组织复杂的结构导致水分子运动偏离高斯分布；其次，二阶张量模型计算单一方向走行的神经纤维准确性尚可，但对复杂走行纤维准确性不足；而其他技术如q空间频谱成像（Q-space spectral imaging）及高角分辨率扩散加权成像（high angular resolution diffusion-weighted imaging，HARD)^[16]、扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging，DSI)^[17]则能更好地反映纤维组织复杂走行。同样DTI也存在扫描参数不统一的问题。

3　扩散峰度成像

3.1　DKI疗效评价原理

       DKI技术采用非高斯分布模型，引入峰度(kurtosis，K）来衡量真实水分子扩散与标准正态分布之间的偏移，DKI基于四阶张量模型来吻合交叉、弯曲的纤维走行，能更加准确地反映神经纤维的走行^[18]。其参数包括平均峰度（mean kurtosis，MK)、径向峰度(radial kurtosis，RK)、轴向峰度（axial kurtosis，AK)、峰度各向异性（kurtosis anisotropy，KA）等。

3.2　有关DKI的研究

       Chen等^[19]对比研究DKI与DWI在晚期鼻咽癌新辅助化疗疗效评价中的价值，共59名Ⅲ-IVb的鼻咽癌患者，采集化疗前、化疗后4 d、21 d、42 d的DKI和DWI数据，DKI参数包含修正扩散系数（corrected diffusion coefficient，D)、超值扩散峰度系数（excess diffusion kurtosis coefficient，K)，DWI参数为ADC值；结果显示治疗有效组的化疗前D值明显低于无效组，ΔD (D的差值，D第4天-D治疗前）评价疗效的准确率最高，AUC为0.895；该研究在不同时间点先后采集四次检查，对比出疗效评价最优的检查时间，证明DKI及DWI对鼻咽癌疗效评价切实可行，尤其是DKI的敏感性相对DWI更高。

3.3　DKI的局限性及展望

       由于DKI计算模型只有在梯度脉冲的持续时间接近无穷小的条件下，组织内真正的扩散峰度与模型所计算出的表观扩散峰度之间的严格对应关系才能成立，否则就会存在偏差，但梯度脉冲持续时间不可能为无限小，此问题同样存在于DTI及DWI中^[20]。目前有关DKI在肿瘤疗效评价方面的研究数量有限，其最佳扫描参数以及评价的有效性仍需更多后续研究加以验证和完善。

4　磁共振波谱成像

4.1　MRS疗效评价原理

       MRS是利用磁共振化学位移原理来分析生物组织中代谢产物及分子成分；化学位移即由于原子核外电子对原子核的屏蔽作用，处于不同化合物中的氢原子周围电子云不同，形成了氢原子磁共振频率的差异，因此不同化合物在MRS谱中处于不同的位置^[21]。MRS测量的化合物主要包括：N-乙酰门冬氨酸（N-Acetyl- Aspartate ，NAA)、胆碱（Choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)、脂质（lipids，Lip)、乳酸（lactate，Lac)等；治疗后导致肿瘤细胞死亡，肿瘤细胞的成分构成必然出现改变，Cho（细胞膜成分）、Lac（无氧呼吸代谢产物）、NAA（神经组织标志物）往往早期出现改变，Cr则相对稳定，这即是MRS疗效评价的理论基础。

4.2　有关MRS的研究

       Lotumolo等^[22]对比研究MRS与DWI在胶质瘤疗效评价中的效能，分为低级别与高级别组，低级别采用单纯放疗，高级别采用手术及辅助放化疗，结果显示MRS在高级别胶质瘤组准确率高于DWI，其中Cho/NAA及Cho/Cr准确率皆达到83.3%，DWI为75%；而低级别胶质瘤组DWI准确率却高于MRS，DWI准确率为87.5%，而Cho/NAA仅有62.5%；DWI与MRS对于使用不同治疗方式的同一类肿瘤也会存在准确率上的差异，因此将二者联合运用于胶质瘤的疗效评价可获得更好的效果。

4.3　MRS的局限性及展望

       MRS利用化学位移原理成像，但体内代谢物的含量相对于水分子要少很多，信号采集存在难度，需要长时间扫描多次采集，导致MRS时间分辨率相对较低，且MRS对磁场均匀度要求高^[23]。目前MRS用于肿瘤放化疗疗效评价的研究较少，且主要集中在脑肿瘤，对于其他系统肿瘤的敏感性较低，其有效性尚需进一步证实。

5　动态对比增强磁共振成像

5.1　DCE-MRI疗效评价原理

       DCE-MRI可以无创、实时地提供肿瘤的生理及血流动力学信息，DCE-MRI不仅能评估组织的血流情况，还能提供多个微循环参数来量化反映病灶的病理生理学特性，放化疗后肿瘤的血管遭到破坏、新生血管遭到抑制，治疗后肿瘤的组织结构变化导致血供情况发生改变，引起DCE-MRI参数出现变化^[24]。DCE-MRI分为定性分析、半定量分析和定量分析：定性分析为时间-信号强度曲线（time-intensity curve，TIC)；半定量分析参数有强化峰值、曲线下面积、上升或下降斜率、血容量、血流量、达峰时间、平均通过时间等；定量分析通过药代动力学模型计算血浆容积分数(Vp)、血管外细胞外容积分数（Ve)、转运常数（Kep）及血管通透性常数（K^trans）等参数。

5.2　有关DCE-MRI的研究

       Li等^[25]使用DCE-MRI半定量及定量分析对28例乳腺癌患者新辅助化疗进行疗效评价，定量分析采用Tofts-Kety、Extended Tofts-Kety、Fast Exchange Regime药代动力学模型，以术后病理作为疗效评价标准，结果显示半定量分析准确率最高的参数AUC为0.75，定量分析的Kep评价准确率最高，三种不同模型下Kep的AUC分别为0.78、0.76、0.73；该研究优点在于同时进行了半定量与定量分析，同时定量分析还使用了三种不同的药代动力学模型进行对比研究。Chakiba等^[26]使用DCE-MRI对新辅助化疗的膀胱癌患者进行疗效评价，采用半定量分析，准确率最高的参数AUC达到了0.86，证明了DCE在膀胱癌新辅助化疗疗效评价方面具有很好的应用价值。Dutoit等^[27]使用DCE-MRI及DWI对多发性骨髓瘤患者进行疗效评价，同样证实了DCE-MRI及DWI在疗效评价方面得可行性。

5.3　DCE-MRI的局限性及展望

       对于DCE-MRI半定量分析而言，其结果受采集方式、患者个体差异的影响大，导致不同研究之间结果难以比较，并且，血管通透性、血流动力学、血管外及细胞外间隙容量都会影响TIC，难以区别各因素的影响权重，因此定量分析会逐步取代半定量分析；而对于定量分析，由于药物代谢动力学模型众多，不同模型计算出的结果各不相同，同一模型各种商业软件获得的参数相差甚大，将其临床应用尚需进一步研究来规范、统一计算模型。

6　总结及展望

       目前世界范围内肿瘤发病率不断上升，接受放化疗的患者越来越多，在这样的大背景下，患者需要的是尽可能的治愈，医师需要的是给出最佳治疗方案，因此，亟需开发出早期、精准的肿瘤放化疗疗效评价手段。相较于传统影像手段，fMRI借助其对组织的微观结构及生物学功能的辨析能力，可以与当前的疗效评价标准相结合，已达到更高的准确率，甚至可能成为无创性肿瘤疗效评价的首选，从而替代目前的"金标准"。目前fMRI用于肿瘤疗效评价的相关研究很多，但各类指南上几乎没有将其作为评价指标，这与相关研究质量层次不齐、扫描参数不统一、fMRI原理的复杂性及其参数的可解释性差等息息相关。因此，还需更多高质量的研究以及系统评价来推动fMRI在肿瘤疗效评价方面的发展。