儿茶酚胺氧位甲基转移酶Val158Met基因多态性调控注意缺陷多动障碍儿童脑白质网络重组

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• 临床研究 •

田甜王剑张归玲李葭

Cite this article as: Tian T, Wang J, Zhang GL, et al. Modulation of catechol-o-methyltransferase Val158Met polymorphism on topological reorganization of white-matter networks in attention-deficit/hyperactivity disorder children. Chin J Magn Reson Imaging, 2019, 10(4): 241-248.本文引用格式：田甜，王剑，张归玲，等.儿茶酚胺氧位甲基转移酶Val158Met基因多态性调控注意缺陷多动障碍儿童脑白质网络重组.磁共振成像，2019，10(4)：241-248. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2019.04.001.

摘要

[摘要] 目的注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)儿童不仅前额叶-纹状体连接模式失常，还存在大尺度脑结构连接紊乱现象。多巴胺系统与ADHD儿童临床症状息息相关，在临床药物治疗领域发挥着重要作用。结合儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)基因多态性探讨多巴胺对ADHD儿童神经环路的影响。材料与方法 对40例ADHD儿童和40名年龄匹配的正常对照扩散张量成像数据进行纤维束追踪，以自动解剖标记(automated anatomic labeling，AAL)模板90个脑区为节点、各脑区之间纤维束的数目为边构建白质网络。对被试进行COMT Val158Met基因多态性检测。进行图论分析计算网络拓扑属性指标，比较正常对照与ADHD儿童的脑网络属性的差异，并评估COMT基因多态性对网络属性改变的调控作用；采用基于网络的分析进一步比较大脑环路连接的改变；并进一步分析核心节点与非核心节点间连接的组间差异。结果只在携带Met等位基因的ADHD儿童组发现了白质网络重组现象，表现为该组被试明显增强的节点度、节点效率、额叶-纹状体连接环路、顶叶-扣带-运动皮层连接环路、非核心节点间连接强度。结论携带Met等位基因的ADHD儿童发生白质网络重组现象，不仅仅局限于介导执行功能的额叶-纹状体环路，更广泛涉及参与感知、运动、高级认知、注意力控制和处理的感觉运动网络、额叶、扣带回以及顶叶皮层。影像遗传学不仅突显了ADHD儿童大尺度网络重组现象，更对临床药物研究以及药物基因组学有着深远影响。

[Abstract] Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) children showed the redistribution of structural connectivity involving large-scale brain systems beyond the prefrontal-striatal model. The dopamine system has been associated with symptoms of ADHD, and is important for pharmacologic treatments. The current study aims to discuss that how dopamine impact neural circuitry underlying behavior pathways occurs in ADHD.Materials and Methods: We used diffusion tensor imaging and deterministic tractography to construct individual white matter structural networks in 40 patients and 40 age-matched healthy control participants. The automated anatomic labeling template was used to parcel the brain into 90 regions of interest to define the network nodes for each subject. The number of connected fibers between each pairs of nodes was calculated and defined as the edge weight between nodes. Catechol-O-methyltransferase (COMT) rs4680 genotyping was performed. All network analyses were performed by using in-house software Gretna. Graph theory approaches were used to investigate the topologic alterations in the structural brain networks between groups and their interaction. We used a network based statistic (NBS) approach to localize specific pairs of regions in which structural connectivity were altered. Finally, the connection strength of linking between hub nodes to hub nodes, hub nodes to nonhub nodes, and nonhub nodes to nonhub nodes were calculated and analyzed between groups.Results: We found significant reorganization of white matter structural networks in ADHD Met allele carriers, manifested as increased nodal degree, nodal efficiency, fronto-striatal circuitry, parietal-cingulum-motor circuitry, feeder and local connections.Conclusions: Those diffuse white matter alterations were not only implicated in fronto-striatal networks mediating executive functions but were also involving in sensorimotor network, frontal, cingulum, and parietal areas during perception-motor, higher order cognitive, attention control and processing. Together, these genetic-based findings highlight large-scale brain systems reorganization in ADHD, might also have important implications on the clinical pharmacologic treatments and development of pharmacogenomics.

[关键词] 注意缺陷多动障碍；儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性；多巴胺；图论分析；扩散张量成像；脑白质

[Keywords] attention-deficit/hyperactivity disorder；catechol-O-methyltransferase；dopamine；graph theory approach；diffusion tensor imaging；white matter

作者信息

田甜^* 华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉　430030

王剑华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉　430030

张归玲 华中科技大学同济医学院，武汉　430030

李葭华中科技大学同济医学院，武汉　430030

通信作者：田甜，E-mail：tongjitiantian@163.com

利益冲突：无。

出版信息

基金项目： 国家自然科学基金项目编号：816014 75

收稿日期：2018-10-15

接受日期：2018-12-19

中图分类号：R445.2; R742

文献标识码：A

DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2019.04.001

本文引用格式：田甜，王剑，张归玲，等.儿茶酚胺氧位甲基转移酶Val158Met基因多态性调控注意缺陷多动障碍儿童脑白质网络重组.磁共振成像，2019，10(4)：241-248. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2019.04.001.

正文

注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)是一种在儿童期和青少年时期很常见的行为异常疾病，学龄儿童发病率为3%~5%，主要临床表现有注意障碍、活动过度、感觉异常、冲动及情感障碍、适应障碍、学习困难等，以活动过度、冲动控制差以及注意力分散等精神问题为主要特征。根据美国精神障碍诊断与统计手册第4版ADHD分为3种亚型：多动-冲动型、注意缺陷型和混合型。同时，ADHD常共患对立违抗障碍、品行障碍、学习困难等精神行为异常，如不能得到及时治疗，患儿症状会持续到青春期、成年，甚至会持续终身，易发展为反社会人格、药物或酒精滥用和青少年犯罪^[¹^]，对个人、家庭和社会产生深远的负面影响，应引起全社会广泛关注。

ADHD的病因及发病机制复杂，其中遗传因素在ADHD的病因学中一直占有重要地位。很多影像学研究发现，ADHD儿童中与多巴胺递质密切相关的脑区存在异常^[²^,³^,⁴^,⁵^]。而儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O- methyltransferase，COMT)基因由于较早在ADHD人群中被发现与注意控制有关，一直是多巴胺基因的研究热点^[⁶^]。虽然近年对ADHD儿童神经环路和网络改变的研究较大程度地揭示了ADHD的发病机制^[⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^]，但是缺乏结合多巴胺基因多态性与脑网络连接的新视角去深入理解ADHD发病机制并指导ADHD的药物治疗。

本文基于ADHD发病机制中的多巴胺缺陷理论，针对ADHD研究现状中的不足，综合遗传学和图论分析技术两方面开展深化研究，以明确COMT基因多态性在ADHD儿童脑结构网络中的调控作用，有望揭示ADHD患儿大脑白质网络变化、行为异常与COMT基因变异之间的关系，对于明确ADHD发病机制、早期诊断预测及促进药物基因组学等方面具有重要的研究意义。

1　材料与方法

1.1　材料来源

收集就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童门诊的ADHD患者40例，由两名主治医师以上的精神科医师确诊入组，符合DSM-IV诊断标准中关于ADHD的诊断。所有受试者此前未接受任何中枢兴奋剂、行为治疗等治疗方法。纳入标准：年龄6~18岁；没有其他精神或神经疾病；未有中枢神经系统感染或外伤史；不伴有对立违抗障碍、品行障碍、抽动症、癫痫或其他情感性疾病。同期招募年龄匹配的正常志愿者40名作为对照组。所有研究对象均签署知情同意书，所有被试完成注意力评分。

1.2　基因检测

利用EZgeneTM血液gDNA小量提取试剂盒，从3000 µL全血中提取受试者的基因组DNA，应用聚合酶链反应-连接酶检测反应的方法，检测受试者COMT基因rs4680位点Val/Met等位基因多态性；根据COMT不同基因型将受试者分成两组，一组为Met等位基因携带者，另一组为Val/Val纯合子携带者。

1.3　磁共振扫描及数据预处理

采用GE 3.0 T Signa HDX磁共振全身扫描仪及头部八通道相控阵线圈。被试取仰卧位。用海绵填塞头部和线圈之间的空隙，固定头部并最大限度地减少头部及其他部位的主动与被动运动，嘱被试在实验过程中闭眼、保持身体静止不动，均匀呼吸，精神放松，尽量不思考任何事情。关闭扫描室内灯光。成像范围覆盖全脑。对所有受试者进行3D高分辨率T1WI结构像和扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)扫描。

高分辨率结构像采用3D T1WI(BRAVO序列)矢状扫描。扫描参数：重复时间/回波时间/反转时间= 8.1/3.1/450 ms，翻转角=13°，层厚=1.0 mm，无间隔，视野=25.6 cm×25.6 cm，矩阵=256×256，自左向右采集，采集层数为176层。

DTI图像采用SE-EPI序列，重复时间=10 000 ms，回波时间=80 ms，b值为1000 s/mm²，扩散敏感梯度方向30，矩阵=128×128，视野=260 mm×260 mm，NEX=2，层厚=3 mm，采集层数为35层。使用FSL软件进行数据的预处理。主要步骤包括：①剥脑：利用FSL软件中的BET brain extraction对T1结构像进行去除脑壳的操作。②涡流校正：利用FSL软件中FDT diffusion里面的Eddy current correction完成对DTI数据的涡流校正操作。

1.4　白质网络构建

本研究基于DTI数据进行纤维束追踪，定义大脑结构网络节点和连接(边)之后，就可以利用点和边画出大脑结构网络。具体步骤：①采集每个被试的DTI数据以及每个被试的T1像后预处理。②数据预处理完成后进行确定性白质纤维束追踪。③目前对大脑网络的研究中最常见的先验脑图谱就是自动解剖标记(automated anatomic labeling，AAL)模版，它将大脑划分成90个区域(不包括小脑部分)。本研究所选用的方法是以基于先验脑图谱所划分的脑区作为大脑结构网络的节点。将AAL模板变换到DTI空间，与DTI数据相匹配。首先，将每个被试的T1结构像与B0像进行联合配准，这样就将T1像转换到了DTI空间。然后，将转换到DTI空间的T1像配准到标准的ICBM152的T1模板上，标准的ICBM152的T1模板属于MNI (Montreal Neurological Institute)空间，这样可以得到DTI空间到MNI空间的转换关系矩阵。AAL模板和T1模板一样属于MNI空间，利用DTI空间到MNI空间的转换关系矩阵，将AAL模板逆向配准到DTI空间。这样就得到了符合每一个被试DTI数据的AAL图谱。图谱中的脑区就可以作为大脑结构网络的节点。④本研究通过扩散磁共振成像检测到脑区间白质纤维束，利用纤维束的数目定义大脑的结构连接，即大脑结构网络的边。应用PANDA (http://www.nitrc.org/projects/panda)^[¹²^]软件对纤维束的追踪结果进行信息提取。以纤维束的数目也就是两个脑区之间的条数作为网络连接，规定当两个脑区间至少存在10条纤维束时，认为两个脑区之间存在边的连接。最终，对于每个被试构建出一个90×90加权矩阵的白质结构网络。

1.5　结构网络属性分析

本文应用Gretna (http://www.nitrc.org/projects/gretna/)^[¹³^]分析全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度、节点度、节点效率、"小世界"特性等。为了找出存在连接差异的特定大脑环路，而不是离散的边，本研究进行了基于网络的分析方法(network based statistic，NBS)。结果呈现采用了BrainNet Viewer软件(http://www.nitrc.org/projects/bnv/)^[¹⁴^]。为了研究网络中核心节点与非核心节点的连接情况，将度大于平均度至少一个标准差的节点定义为核心节点，如此，连接核心节点与核心节点的边称为富集(rich-club)连接，连接核心节点与非核心节点的边称为支流(feeder)连接，连接非核心节点与非核心节点的边称为局部(local)连接^[¹⁵^]。本研究计算出每一个被试的rich-club、feeder、local连接用于组间比较。

1.6　统计学分析

使用SPSS for Windows 18.0分析人口统计、行为学量表以及网络属性。采用双因素方差分析检验，分别比较ADHD与正常对照的组主效应以及基因-诊断组交互效应对年龄、受教育年限、性别、行为评分、全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度、节点度、节点效率、"小世界"特性、节点连接的影响。检验显著性P<0.05被认为差异具有统计学意义。在NBS分析中，任意节点间连接强度的组间比较采用置换检验FWE P<0.05校正。

2　结果

2.1　行为学及人口学数据

Met等位基因出现的频率显著低于Val等位基因，将Met/Met纯合子及Met/Val杂合子合为Met等位基因携带者，与Val/Val纯合子携带者进行组间比较，以克服不均衡的基因型分布。ADHD组40例被试由27例Met等位基因携带者和13例Val/Val纯合子组成。正常对照组40名被试由31名Met等位基因携带者和9名Val/Val纯合子组成。人口学与行为学数据未见显著组主效应与基因-诊断组交互效应(P>0.05)。ADHD组的注意力评分(F=3.02，P=0.08)与正常对照组比较有减少趋势。人口学、基因分型与行为学详细资料见表1。

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表1 研究对象的人口学、基因分型与行为学信息
Tab. 1 Demographics, genetic and behavior of participants of objects

2.2　全脑网络特征改变

网络全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度、"小世界"特性分别进行双因素方差分析，未见显著组主效应与交互效应。

2.3　节点特征改变

2.3.1　节点度

双因素方差分析发现5个脑区的节点度存在组主效应或基因-组交互效应(图1A)。右侧补充运动区(supplementary motor area，SMA)的度存在组主效应(F=4.598，P=0.035)，ADHD组右侧SMA节点度较正常对照增高(图1B)。另外，左内侧额上回(medial superior frontal gygus，SFGmed)(F=4.971，P=0.029)(图1C)、左缘上回(supramarginal gyrus，SMG)(F=4.539，P=0.037) (图1D)、左内侧眶额上回(medial superior orbitofrontal cortex，ORBsupmed)(F=5.761，P=0.019)(图1E)、右侧中央旁小叶(paracentral lobule，PCL)(F=4.872，P=0.030) (图1F)的度还存在显著的基因-组交互效应，Met等位基因携带者中ADHD组节点度显著高于正常对照。

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图1 A：节点度存在组主效应及基因-组交互效应的脑区；B~F：柱状图显示各脑区节点度组间差异。ADHD：注意缺陷多动障碍；ORBsupmed.L：左内侧眶额上回；PCL.R：右侧中央旁小叶；SFGmed. L：左内侧额上回；SMA.R：右侧补充运动区；SMG.L：左侧缘上回
Fig. 1 A: The distribution of the brain regions with significantly main effect and interaction (genotype × group) in nodal degree; B—F: Bar chart shows the group differences in the nodal degree. ADHD: Attention-deficit/hyperactivity disorder; ORBsupmed.L: Left medial superior orbitofrontal cortex; PCL.R: Right paracentral lobule; SFGmed.L: Left medial superior frontal gygus; SMA. R: Right supplementary motor area; SMG.L: Left supramarginal gyrus.

2.3.2　节点效率

双因素方差分析发现5个脑区的节点效率存在组主效应或基因-组交互效应(图2A)。左顶上小叶(superior parietal lobule，SPG)的节点效率存在组主效应(F=6.699，P=0.012)，ADHD组左侧SPG节点效率较正常对照增高(图2B)。另外，左Rolandic岛盖区(rolandic operculum，ROL)(F=6.498，P=0.013)(图2C)、右中央后回(posterior central gyrus，PoCG)(F=4.621，P=0.035) (图2D)、左直回(rectus gyrus，REC)(F=4.181， P=0.044)(图2E)、右侧SMG (F=4.857，P=0.031)(图2F)的节点效率还存在显著的基因-组交互效应，Met等位基因携带者中ADHD组节点效率显著高于正常对照。

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图2 A：节点效率存在组主效应及基因-组交互效应的脑区；B~F：柱状图显示各脑区节点效率组间差异。ADHD：注意缺陷多动障碍；PoCG. R：右侧中央后回；REC.L：左侧直回；ROL.L：左侧Rolandic岛盖；SMG.R：右侧缘上回；SPG.L：左侧顶上小叶
Fig. 2 A: The distribution of the brain regions with significantly main effect and interaction (genotype × group) in nodal efficiency; B—F: Bar chart shows the group differences in the nodal efficiency. ADHD: Attention-deficit/hyperactivity disorder; PoCG.R: Right posterior central gyrus; REC.L: Left rectus gyrus; ROL.L: Left Rolandic operculum; SMG.R: Right supramarginal gyrus; SPG.L: Left superior parietal lobule.

2.4　NBS环路连接改变

NBS分析识别出的3条连接环路(P<0.05，FWE校正)(图3)均表现为在Met等位基因携带者中，ADHD组连接强度显著高于正常对照。第一条环路由左下眶额皮层(inferior orbitofrontal cortex，ORBinf)、左ORBsupmed及左壳核(putamen，PUT)构成。第二条环路由左楔前叶(precuneus，PCUN)、左中扣带回(middle cingulate cortex，MCC)及左SMA构成。第三条环路由右侧PCUN、右PCL和右MCC构成。

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图3 在Met等位基因携带者中，ADHD组连接强度显著高于对照组的连接环路。ADHD：注意缺陷多动障碍；MCC.L：左侧中扣带回；MCC. R：右侧中扣带回；ORBinf.L：左侧眶额下回；ORBsupmed.L：左内侧眶额上回；PCL.R：右侧中央旁小叶；PCUN.L：左侧楔前叶；PCUN.R：右侧楔前叶；PUT.L：左侧壳核；SMA.L：左侧补充运动区
Fig. 3 The connected networks show higher connection strength in the ADHD group compared with the control participants in Met carriers. ADHD: Attention-deficit/hyperactivity disorder; MCC.L: Left middle cingulate cortex; MCC.R: Right middle cingulate cortex; ORBinf.L: Left inferior orbitofrontal cortex; ORBsupmed.L: Left medial superior orbitofrontal cortex; PCL.R: Right paracentral lobule; PCUN.L: Left precuneus; PCUN.R: Right precuneus; PUT. L: Left putamen; SMA.L: Left supplementary motor area.

2.5　核心节点分布及连接改变

研究发现各组的核心节点分布具有相似性(图4)，只有少许几个核心节点只出现在正常对照组，例如双侧颞中回(middle temporal gyrus，MTG)、左侧岛叶、左额中回(middle frontal gyrus，MFG)。此外，只有feeder连接(F=21.644，P<0.001)与local连接(F=58.533，P<0.001)强度存在基因-组交互效应，只有Met等位基因携带者中ADHD组连接强度高于正常对照。核心节点间的rich-club连接不存在任何组间差异。

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图4 各组白质网络核心节点分布图、柱状图反映rich-club连接、feeder连接和local连接的组间差异。ADHD：注意缺陷多动障碍；FFG.L：左侧梭状回；FFG.R：右侧梭状回；INS.L：左侧岛叶；ITG.R：右侧颞下回；MFG.L：左侧额中回；MTG.L：左侧颞中回；MTG.R：右侧颞中回；PoCG.R：右侧中央后回；PreCG.L：左侧中央前回；PreCG.R：右侧中央前回；SFGdor.R：右侧背侧额上回
Fig. 4 The hub distributions of the white matter networks in groups. The bar chart shows group differences in the rich-club, feeder, and local connection strengths. ADHD: Attention-deficit/hyperactivity disorder; FFG.L: Left fusiform gyrus; FFG.R: right fusiform gyrus; INS.L: Left insular lobe; ITG.R: Right inferior temporal gyrus; MFG.L: Left middle frontal gyrus; MTG.L: Left middle temporal gyrus; MTG.R: Right middle temporal gyrus; PoCG.R: Right postcentral gyrus; PreCG.L: Left precentral gyrus; PreCG.R: Right precentral gyrus; SFGdor.R: Right dorsal superior frontal gyrus.

3　讨论

本文基于COMT Val158Met多态性调控ADHD白质网络拓扑属性的假设，对扩散张量成像数据进行确定性纤维束追踪构建个体白质结构网络。ADHD儿童组和健康对照组的白质结构网络均表现为"小世界"网络属性。双因素方差分析发现显著的组主效应及基因型-组交互效应，无论是Met等位基因携带者还是Val/Val纯合子携带者，ADHD儿童组右侧SMA节点度及左SPG节点效率均高于正常对照组；但仅仅在Met等位基因携带者中，ADHD儿童左侧SFGmed、左ORBsupmed、左SMG及右PCL节点度高于对照组；ADHD儿童组左ROL、左REC、右PoCG及右SMG节点效率高于对照组也仅表现在Met等位基因携带者中。NBS分析发现，ADHD儿童连接强度显著增高的3条环路也仅出现在Met等位基因携带者中。核心节点分析中，ADHD儿童组虽然与对照组有相似的核心节点分布，但ADHD儿童的核心节点较对照组减少，主要出现在颞叶、岛叶及额叶。值得注意的是，核心节点与核心节点之间的rich-club连接并没有出现显著组间差异，但在Met等位基因携带者中，ADHD儿童feeder连接和local连接均高于对照组。

3.1　ADHD与正常对照组的全脑网络特征组间无显著差异

全脑网络特征代表着大脑综合信息处理系统的状态。笔者未发现全脑网络特征出现显著组间差异，组间差异主要集中在节点属性、局部环路，这表明ADHD儿童虽然局部脑区、环路出现异常，但仍拥有与正常儿童类似的综合信息处理系统。

3.2　ADHD儿童增强的运动网络节点度及顶叶注意网络节点效率

神经影像学研究已经证实ADHD儿童异常的运动网络连接^[¹⁶^,¹⁷^]。早期的影像形态学研究也曾指出ADHD儿童运动皮层增厚、灰质体积增加^[¹⁸^,¹⁹^]。SMA是运动网络中的核心节点之一，参与规划复杂运动及肢体协调。本研究发现ADHD儿童右侧SMA节点度增高，与前期研究结果相似，这可能与ADHD儿童运动区域过于活跃有关，也在一定程度上解释了ADHD儿童好动、冲动的临床现象。另外，ADHD患者参与注意力转换及目标探测的顶叶注意系统也会出现异常^[²⁰^]，本研究发现ADHD儿童左侧SPG节点效率代偿性增高，可能与ADHD顶叶注意系统紊乱引起的注意力缺乏有关。

3.3　COMT Val (158)Met基因多态性对ADHD白质结构网络的非线性调控

尽管涉及ADHD发病机制的神经通路很多，多巴胺通路依然是研究热点之一^[²¹^]。多巴胺对脑结构和功能的调控呈非线性模型^[²²^,²³^,²⁴^]。备受瞩目的一种解释为依赖多巴胺水平的神经营养效应或神经毒效应^[²⁵^]。多巴胺对神经元的生长及发育作用被描述呈倒U型曲线，即最适宜的细胞外多巴胺水平可以促进脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)基因的表达从而促进神经元的生长^[²⁶^]；反之，过高或过低的细胞外多巴胺水平则会损害神经元的生长或完整性^[²⁷^]。比如，对去除多巴胺转运体的老鼠进行研究发现过多的细胞外多巴胺水平会减低额叶皮层BDNF基因的表达^[²⁸^]；而在去除多巴胺受体的老鼠中，减少的多巴胺水平亦会通过影响纹状体的神经化学构筑而损害多巴胺介导的行为反应的正常表达^[²⁹^]。对动物^[³⁰^]及人类^[³¹^,³²^,³³^]的众多药理学研究发现，原本多巴胺水平低且认知行为学相对较差的个体在注射多巴胺试剂后，行为学表现得到了一定程度的改善；而原本多巴胺水平接近或处于倒U曲线顶部的个体在注射多巴胺试剂后，认知行为并没有得到改善，甚至出现恶化现象。这些研究均证明多巴胺试剂对脑组织的影响是基于多巴胺的基线水平。COMT是人脑突触内多巴胺的主要降解酶，在ADHD的多巴胺研究中非常重要。在COMT基因编码区导致多态性的众多位点中，最受关注、研究最热的就是Val (158)Met位点出现了氨基酸置换，即缬氨酸被甲硫氨酸取代，导致COMT的活性降低3~4倍，突触内多巴胺水平增高。研究发现，Met等位基因携带者在认知功能、工作记忆、注意及执行功能中的表现具有优势^[³⁴^,³⁵^,³⁶^]。根据推测，相对于接近基准水平的正常对照以及低于基准水平的ADHD Val/Val携带者而言，ADHD Met等位基因携带者拥有更接近倒U曲线顶部的优势多巴胺水平。据此，推测ADHD Met等位基因携带者更适宜发生白质结构网络重组现象，具体表现为代表大脑工作效率的节点度及节点效率增高、额叶-纹状体环路及顶叶-扣带-运动皮层环路连接强度增加。白质结构网络重组不仅局限于介导执行功能的额叶-纹状体环路，更广泛涉及参与感知、运动、高级认知、注意力控制和处理的感觉运动网络、额叶、扣带回以及顶叶皮层。

ADHD儿童组虽然与对照组有相似的核心节点分布，但ADHD儿童的核心节点较对照组减少，包括双侧颞中回、左侧岛叶及左额中回。核心节点是大脑网络信息传输的重要枢纽，不少研究也曾报道ADHD核心节点的受损^[⁹^,³⁷^]。在ADHD儿童中，某些核心节点转变为非核心节点，全脑网络属性未发生显著变化，核心节点与核心节点之间的rich-club连接也没有受到显著影响，但在Met等位基因携带者中，ADHD儿童feeder连接(核心节点-非核心节点)和local连接(非核心节点-非核心节点)均高于对照组，这可能是ADHD儿童部分核心节点受损后为保证全脑网络的高效通讯而发生的代偿行为。同时，feeder连接和local连接增强仅出现于ADHD Met等位基因携带者中，也反映出COMT基因多态性对ADHD白质结构网络节点连接的调控作用。

本研究也存在许多不足之处。首先，实验中仅根据被试的COMT基因分组来推测被试的多巴胺水平具有局限性，并不代表被试血或脑内多巴胺的真实水平，因此，COMT基因对于多巴胺的影响以及多巴胺对于ADHD神经环路的影响还需要未来结合精准实验进一步说明；其次，研究样本小，未来需要大样本的ADHD影像数据结合遗传学来验证COMT基因多态性对ADHD白质结构网络的调控；再者，笔者仅研究了COMT Val158Met单位点基因多态性对ADHD的影像学调控，其他单核苷酸多态性以及它们的单倍体是否对ADHD的脑网络调控需要进一步研究；最后，多巴胺系统其他基因如多巴胺转运体基因、多巴胺受体基因等，是否调控、如何调控ADHD脑网络，需要进一步被明确。总的来说，大样本、多基因的影像遗传学研究是未来ADHD研究的重要方向之一。

4　小结

本文结合影像学数据及遗传学信息从多方面来探索ADHD白质网络的改变。发现携带Met等位基因的ADHD儿童发生白质网络重组现象，表现为部分节点度及节点效率增高、额叶-纹状体环路及顶叶-扣带-运动皮层环路连接强度增加、节点间的feeder连接及local连接增强。网络重组不仅仅局限于介导执行功能的额叶-纹状体环路，更广泛涉及参与感知、运动、高级认知、注意力控制和处理的感觉运动网络、额叶、扣带回以及顶叶皮层。本研究不仅为多巴胺调控ADHD白质可塑性提供了证据，更对临床药物研究以及药物基因组学有着深远的影响^[²¹^]。

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