下肢深静脉血栓形成(lower extremity deep vein thrombosis，LEDVT)是一种具有高发病率、高致残率的血管性疾病，是肺栓塞的主要病因^[1,2]。急性LEDVT的典型临床表现为患侧肢体肿胀、疼痛、皮肤颜色改变、发热等，但近50%的患者在肺栓塞出现前缺乏任何异常临床症状^[3,4]。早期、精确诊断LEDVT对于临床治疗决策的选择至关重要。然而，因其早期临床表现缺乏特异性，给诊断带来一定困难。

       传统影像学检查包括数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、CT血管造影、磁共振静脉造影及超声检查，可通过静脉充盈缺损或者超声探头不可压闭等特征进行诊断^[5,6,7,8]。然而，这些方法并不能直接显示血栓，且具有存在电离辐射大和易受操作者经验影响等不足^[1,2,9]。MRI作为无创性检查，可以实现多参数成像，具有软组织分辨率高、无电离辐射等不可替代的优势^[10]。MRI根据血栓中血红蛋白代谢产物具有不同的磁敏感效应，通过改变组织T1和T2弛豫时间，能够实现血栓直接成像^[11]。有研究发现，常用的MR T1加权血栓直接成像序列在诊断急性期下肢静脉血栓中具有较好的敏感性和特异性^[12,13]。然而T2加权的黑血血栓成像技术在LEDVT诊断应用中依然存在挑战，如扫描时间过长、血流信号抑制不够充分等。

       3D可变翻转角三维快速自旋回波(3D fast spin echo imaging with modulated refocusing flip angles，MATRIX)序列是基于3D快速自旋回波的黑血成像新技术，通过施加可变翻转角，调小参考组织T2值和翻转角，增加对血液流动的敏感性实现黑血成像。本研究拟应用T2加权MATRIX (T2-MATRIX)序列，前瞻性收集急性期LEDVT患者，对血栓信号特征及相关影像学表现进行分析，探讨该技术在LEDVT诊断中的价值，为早期、精确诊疗LEDVT提供新的影像学方法。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       本研究前瞻性连续纳入自2017年5月至2018年12月就诊于首都医科大学附属北京潞河医院的急性期LEDVT患者。根据国内外专家共识及诊断标准^[14,15]，规定急性期为发病14 d以内；亚急性期为发病15~28 d；慢性期为发病28 d以后。故本研究将纳入标准规定为：(1)首次发病、具有典型临床症状，且于症状持续14 d之内接受MRI检查，MRI与下肢静脉超声检查间隔不超过2 d；(2)下肢静脉超声检查明确诊断LEDVT阳性及范围；(3)入院D-二聚体水平大于500 μg/L (ELISA)；(4) MRI图像质量良好；(5)自愿签署知情同意书。本研究已通过首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会批准。

1.2　扫描设备及参数

       采用3.0 T磁共振扫描仪(uMR 770，联影)，12通道相控阵体线圈和24通道相控阵脊柱线圈，患者仰卧位，足先入，扫描T1加权3D磁化强度预备梯度回波序列(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo，MPRAGE)和T2-MATRIX序列。扫描参数：2个序列均为冠状位扫描，根据临床需求，扫描范围分为3种，包括下腔静脉远段至股静脉上段、股静脉中下段至腘静脉及腘静脉至小腿静脉远段，视野均为350 mm×350 mm，扫描时间均为3~5 min。(1) MPRAGE：TR 9.2 ms，TE 4.3 ms，反转角20°，磁化准备：水激发脂肪抑制；(2) T2-MATRIX：TR 2000 ms，TE 335 ms，回波链长度100，反转角模式：T2，参考组织T1：960 ms，参考组织T2：75 ms，磁化准备：SPAIR脂肪抑制。

1.3　图像后处理及分析方法

       原始图像上传至后处理工作站(uWS-MR，联影)进行横断位重组，层厚1.0 mm。由两名有经验的放射科诊断医师双盲进行图像评价。

       测量指标：(1)血管节段水平血栓检出结果：分别在两个序列上观察下腔静脉及双侧下肢静脉情况，将以上3个扫描覆盖范围分别按照下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股静脉近段，股静脉中段、股静脉下段、腘静脉，腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉、肌间静脉进行逐段观测，得出血管节段水平血栓检出结果；(2)静脉血管管径、血栓面积、血栓信噪比(signal to noise ratio，SNR)、肌肉SNR、管腔SNR、血栓与肌肉的对比噪声比(contrast to noise ratio，CNR)及血栓及管腔CNR：逐段手动勾画血栓轮廓，获得血栓面积及其信号强度，同时勾画感兴趣区测量肌肉及正常管腔的信号强度及背景噪声标准差，进一步计算各SNR及CNR (图1)；(3)血栓长度：分别在MPRAGE和T2-MATRIX横断位重组图像上沿向心方向连续观察血栓，记录由血栓起始部至其末端的层数，记作血栓长度(mm)；(4)水肿评分：在T2-MATRIX图像上观察患侧及对侧下肢血管外软组织，对血管周围间隙及皮下软组织水肿情况进行评分。0分，血管周围间隙及皮下软组织无异常信号；1分，血管周围间隙可见多发索条状、网格状高信号，但肌肉组织及皮下软组织无异常信号；2分，血管周围间隙及肌肉组织多发索条、网格状高信号，但皮下软组织无异常信号；3分，血管周围间隙、肌肉皮下软组织均可见网格状或片状高信号。

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图1  男性，60岁，急性期下腔静脉至髂股静脉血栓图像。A~D分别为MPRAGE曲面重建图像、T2-MATRIX曲面重建图像、MPRAGE横断位图像及同层面T2-MATRIX横断位图像。箭所指为长段血栓，在横断位图像上勾画血栓轮廓的感兴趣区
Fig. 1  Image of a 60-year-old male with acute stage of inferior vena cava to iliofemoral vein thrombosis. A—D are respectively the curved planar reformation of MPRAGE images, the curved planar reformation of T2- MATRIX images, the axial image of MPRAGE and the axial image of T2- MATRIX at the same level. The arrows indicate long segments of thrombus, and the region of interest of thrombus was delineated on the axial images.

1.4　统计学方法

       应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。根据图像伪影情况、组织与血管解剖结构，以及能否满足诊断需求对所有图像进行5分制评分。以MPRAGE和超声检查的一致性结果为标准，采用四格表的诊断性试验分析计算T2-MATRIX在血管节段水平检出血栓的敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值及准确性。采用组内相关系数分析(interclass correlation coefficient，ICC)和Bland Altman方法分析MPRAGE和MATRIX序列在血栓长度、面积及血管管径评估方面的一致性。

2　结果

2.1　一般资料

       本研究共纳入21例LEDVT患者，男性11例，女性10例，平均年龄(60.95±15.90)岁，平均症状持续时间(6.71±3.36) d。入组MPRAGE与T2-MATRIX序列的图像质量分别为(4.68±0.48)分和(4.63±0.50)分。其中17例接受下腔静脉远段至股静脉上段扫描，3例接受股静脉中下段至腘静脉扫描，1例接受腘静脉至小腿静脉远段扫描。2例发生下腔静脉及双侧髂总静脉、髂外静脉、股静脉血栓，其余19例为单侧发病，共147个血管节段纳入研究，其中在67个血管节段检出血栓。MPRAGE联合超声检查及T2-MATRIX各段血栓检出结果见表1。

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表1  血管节段水平MPRAGE联合超声检查和T2-MATRIX血栓检出结果
Tab. 1  Thrombus detection in MPRAGE combined with ultrasound and T2-MATRIX

2.2　血栓信号表现及SNR、CNR情况

       在MPRAGE图像上，64段血栓表现为不同程度高信号，3段表现为等信号。在T2-MATRIX图像上，36段表现为不同程度高信号，15段表现为高低混杂信号，7段表现为低信号，3段血栓表现为等信号，2段表现为等-低信号。

       T2-MATRIX图像上血栓SNR、血栓-肌肉CNR及血栓-管腔CNR的计算分析显示，T2-MATRIX具有足够的信号强度诊断血栓，其平均值分别为93.05±76.50、30.16±75.00、85.74±75.33。见图2。

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图2  T2-MATRIX图像上血栓、肌肉及管腔SNR及血栓-肌肉CNR、血栓-管腔CNR
Fig. 2  SNR of thrombus, muscle, lumen and CNR of thrombus to muscle and thrombus to lumen on T2-MATRIX images.

2.3　T2-MATRIX与MPRAGE在血栓长度、面积及血管管径定量评价结果的一致性分析结果

       在T2-MATRIX和MPRAGE图像上测量的血栓长度、面积及血管管径结果见表2。组内相关系数分析结果显示在血栓长度(ICC=0.97，P≤0.05)、面积(ICC=0.87，P≤0.05)及血管管径(ICC=0.98，P≤0.05)评估方面，T2-MATRIX与MPRAGE测量结果具有很强的一致性。Bland Altman分析结果亦表明，T2-MATRIX和MPRAGE序列在血栓长度(98.51%)、面积(97.01%)和血管管径(100%)评估方面具有较高一致性，均有超过总数95%的差值位于一致性界限内。其中在管径评估方面，T2-MATRIX和MPRAGE评估结果的差值接近0值参考线，有2段血栓面积在T2-MATRIX图像上的测量值明显小于MAREGE (图3)。

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图3  T2-MATRIX与MPRAGE在血栓长度、面积及血管管径定量评价的Bland Altman图
Fig. 3  Bland Altman plots of quantitative evaluation of thrombus length, area and vascular diameter on T2-MATRIX and MPRAGE images.

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表2  MPRAGE和T2-MATRIX血栓定量指标测量结果(±s)
Tab. 2  Thrombus measurement results of quantitative indicators in MPRAGE and T2-MATRIX (±s)

2.4　血管节段水平T2-MATRIX血栓诊断准确性

       以MPRAGE联合超声检查的一致性结果为参考标准，通过四格表诊断性试验分析计算得出在血管节段水平T2-MATRIX检出血栓的敏感性为93.94%，特异性为98.77%，阳性预测值为98.41%，阴性预测值为95.24%，准确性为96.60%(表3)。

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表3  血管节段水平T2-MATRIX检出LEDVT的准确性
Tab. 3  Accuracy of LEDVT detectiion in T2-MATRIX at the vascular segments

2.5　水肿评价

       21例LEDVT患者中，患侧下肢均出现不同程度水肿(图4)：14例水肿评分表现为3分，6例表现为2分，1例表现为1分；19例健侧下肢均表现为0分。

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图4  同一患者的MPRAGE和T2-MATRIX冠状位图像。T2-MATRIX可清晰显示受累区软组织水肿，而MPRAGE序列不显示
Fig. 4  Coronal images of MPRAGE and T2-MATRIX of a same patient. Massive edema in the left lower limb was shown obviously on T2-MATRIX image, while not on MPRAGE image.

3　讨论

       本研究结果表明，以MPRAGE和超声检查为参考标准，T2-MATRIX序列在急性下肢静脉血栓检出中具有较高的诊断准确性，能够用于LEDVT的早期诊断。该技术无需使用对比剂，减少了肾源性系统性纤维化的发生风险，作为无创性检查，无电离辐射，且不受操作者经验影响，可重复性强，可用于下肢深静脉血栓患者的临床随访。

       研究发现，T2-MATRIX在血栓长度、面积和血管管径等定量评价方面与MPRAGE均具有很强的相关性和一致性，其中在2段血栓评估当中，其T2-MATRIX测量值明显低于MPRAGE。回顾性观察图像，发现该2段血栓在MPRAGR图像上分别表现为轻度高信号和明显高信号，在T2-MATRIX上均表现为高信号周围环绕低信号。分析其面积测量差异的原因可能为：(1)该段静脉血栓节段为非阻塞性、非附壁性血栓，或堵塞性血栓发生溶解、吸收，可表现为血栓游离于管腔中心，周围存在静脉血流，在T2-MATRIX图像上有血流的管腔表现为黑色，可以与等或高信号血栓区分开来，而MPRAGE图像上正常血流信号表现为灰色，当血栓信号表现为轻度高信号时，难以区分血栓及正常血流分界^[12,13]，使得MPRAGE测得血栓面积大于T2- MATRIX；(2) T2-MATRIX是T2加权技术，反映组织T2信号特征。静脉血栓形成是指静脉管腔内含有血小板、纤维蛋白和红细胞和其他细胞成分的血凝块形成的过程，富含红细胞，根据红细胞代谢、溶解、吸收过程及其磁敏感效应影响组织信号的原理及规律，推测在血栓形成后急性期内(14 d)，其红细胞内抗磁性的氧和血红蛋白会先后代谢为不同程度顺磁性的脱氧血红蛋白和正铁血红蛋白，受红细胞膜破裂与否破裂影响，在早期可能会选择性发生质子弛豫加速效应和/或选择性T2加速效应，影响组织T1和T2弛豫，后者会明显缩短组织T2弛豫时间^[16]，表现为信号减低甚至部分血栓信号接近黑色管腔，此时易将血栓边缘的黑色信号误判为管腔内黑色血流信号，造成T2-MATRIX血栓测量结果低于MPRAGE。同理，在静脉血栓形成急性期的晚期，推测为8~14 d内，血栓中红细胞逐渐发生溶解，使其对正铁血红蛋白的分隔作用不断消失，失去T2弛豫加速效应，此时血栓中自由水含量成为T2加权像信号的主要来源，表现为不同程度的高信号。

       T2-MATRIX能够通过显示T2信号表现，反映组织的T2特征，在富含自由水的组织中表现为不同程度的高信号，在含水病变的评估上，其软组织对比明显高于T1加权图像。急性期LEDVT患者因突然出现的静脉血液回流受阻，且尚未开放侧枝循环代偿，会出现明显的软组织水肿。本研究发现，急性期LEDVT的患侧肢体在T2-MATRIX图像中表现为血管周围间隙、肌肉组织甚至皮下软组织内索条状及网格状明显高信号，而健侧肢体则均未见水肿征象。因此，笔者认为软组织水肿这一间接征象是对既往T1加权血栓成像技术的有益重要补充^[17,18]，丰富急性期LEDVT诊断征象，提高诊断信心，为早期精确诊断LEDVT提供新的影像学征象，指导临床决策。

       本研究存在一些不足之处。首先本研究未应用血栓诊断的金标准DSA检查，因为DSA存在有创性，对比剂不良反应风险和辐射剂量大，目前并非临床一线检查手段，而更多地应用于血管腔内介入治疗，且DSA不能提供血栓内部结构的任何信息，故本研究采用MPRAGE作为对比参考标准，既往研究证明MPRAGE在急性期LEDVT诊断方面具有很高的敏感性和特异性，尤其在下肢近端深静脉血栓中敏感性和特异性分别达到97%~100%、100%^[12]。其次，由于红细胞代谢过程中信号演变复杂，在T2加权图像上表现多样，且样本量偏少，未能比较讨论患者症状持续时间与血栓信号改变的关系。但T2-MATRIX技术为LEDVT的影像表现提供了更丰富的信息，需要与T1加权图像相结合，进一步增加样本量、纳入不同发病时间的患者，对T1加权及T2加权信号特征进行组合、完善，归纳总结，进行血栓信号演变规律的探索，为LEDVT的精准诊断、分期评价，提供客观、可靠的新依据、新方法。

       综上所述，3D T2-MATRIX技术能够实现急性期LEDVT的可视化和检出，具有较高的诊断准确性，且T2加权成像能够敏感清晰地显示软组织水肿，是对既往研究的有益重要补充，有望与T1加权技术联合广泛应用于LEDVT的临床诊断。