子宫内膜癌发病率逐年上升，是女性常见的恶性肿瘤之一。根据国际妇产科联盟(federation internationale gynecologie obstetrique，FIGO)提出的2009版子宫内膜癌分期方法，肿瘤局限于子宫体且浸润深度<1/2肌层为Ⅰa期，而>1/2肌层为Ⅰb期^[1]。据报道，与Ⅰa期子宫内膜癌相比，Ⅰb期子宫内膜癌发生淋巴结转移的风险及肿瘤复发风险要大得多^[2]。准确的术前评估子宫内膜癌的肌层浸润深度对于危险分层、手术规划和后续治疗是非常重要的。MRI在对子宫内膜癌术前分期方面具有独特优势，然而常规的MRI局限于形态学成像，而不同扩散模型可从分子水平进行子宫的无创成像。其中，单指数模型已成为传统MRI的重要补充并逐步应用于临床。有文献报道双指数模型在子宫内膜癌分期方面优于单指数模型^[3,4]。近年，拉伸指数模型被提出并认为具有更高的稳定性^[5]。本研究旨在探讨单指数、双指数、拉伸指数模型各参数对诊断Ⅰ期子宫内膜癌肌层浸润深度的价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       收集2016年10月至2018年5月在我院妇科经诊刮术诊断为子宫内膜癌的70例患者行标准盆腔MRI检查。诊刮术与MRI检查的平均间隔时间为7 d。入组标准：(1) MRI检查前未经放疗或化疗；(2)子宫全切术后按照FIGO分期标准病理证实为子宫内膜癌且病理分期为Ⅰ期；(3)肿瘤最大径≥1 cm。其中17例患者被排除(9例为非Ⅰ期子宫内膜癌，6例未行子宫全切术，2例肿瘤体积太小无法识别)，共53例患者(年龄32~75岁，中位年龄53岁)纳入研究。其中Ⅰa期32例，Ⅰb期21。

1.2　检查设备及扫描方法

       扫描采用GE公司Discovery 750 3.0 T超导型MR扫描仪，8通道相位阵列线圈。所有患者签署MRI检查知情同意书后行盆腔MRI扫描。检查前嘱患者禁食5~6 h，行肠道准备(服用乳果糖，硫酸镁)，线圈中心置于髂前上棘与大转子之间。常规扫描序列包括轴位压脂T2WI (AXT2Fs)，TR 3429 ms，TE 68 ms，层厚5 mm，间隔2 mm，FOV 32 cm×32 cm；轴位T1WI，TR 547 ms，TE 9 ms，层厚5 mm，间隔2 mm，FOV 32 cm×32 cm；矢状位压脂T2WI，TR 3264 ms，TE 85 ms，层厚5 mm，间隔0.5 mm，FOV 24 cm× 24 cm；动态增强扫描，高压注射器注射钆喷酸葡甲胺0.2 mL/kg，流率2.0 mL/s。

       增强扫描前行多b值扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)扫描。多b值DWI参数：b值取0、10、25、50、75、100、150、200、500、800、1000、1500、2000 s/mm²，NEX分别为2、3、3、1、1、2、2、2、4、6、8、10、10，TR 5000 ms，TE 68.1 ms，层厚5 mm，间隔2 mm，FOV 32 cm×32 cm，矩阵96×128。

1.3　数据分析及后处理

       参照业内通用诊断标准^[4,6]，科内中、高级职称各一位及研究生一人参与研究，所有数据后处理均在未知病理结果的前提下进行。进入GE AW 4.6工作站，采用Functool工具包中的MADC软件处理得出各参数值伪彩图。将伪彩图与AXT2Fs图像融合，使肿瘤的实性部分定位更精确。讲师及研究生两人分别手动勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，ROI置于肿瘤及肿瘤周围区域。肿瘤周围区域为围绕子宫内膜癌并与其相邻的5 mm厚的肌层。避开囊变坏死出血区域及周围直肠、膀胱，选择病变实质部分最大的连续3个层面，测得的3个值取平均值。当出现争议时请教副主任医师并3人会诊取得一致性意见。本研究只出现过4例有轻微争议。各参数值通过以下公式由工作站自动计算得出：(1)单指数模型：Sb/S0=exp (-b×ADC)；其中，ADC为表观扩散系数(apparent diffusion coefficient)；(2)双指数模型：Sb/S0=(1-f)•exp (-bD)+f•exp [-b(D+D^*)]，其中，D是真扩散系数，D^*是假扩散系数，f值是灌注分数，D^*和f值是灌注相关参数；(3)拉伸指数模型：Sb/S0=exp [-(b×DDC)^α]，其中，DDC是分布扩散系数，α是水扩散异质性指数。

1.4　统计学方法

       应用SPSS 20.0统计学软件对实验数据进行统计分析，计量资料满足正态分布，以均值±s表示，Ⅰa期与Ⅰb期组间比较行两独立样本t检验。绘制各参数的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，评价各参数对诊断Ⅰ期子宫内膜癌肌层浸润深度的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

       Ⅰa期子宫内膜癌(图1)与Ⅰb期(图2)比较，Ⅰb期D、f、DDC、ADC值小于Ⅰa期，且差异均有统计学意义(P<0.05)，Ⅰb期D^*值大于Ⅰa期，差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅰb期α值小于Ⅰa期，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。D、f、DDC、ADC值对诊断Ⅰ期子宫内膜癌肌层浸润深度的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.867、0.762、0.794、0.774。见图3。

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图1  女，53岁，Ⅰa期子宫内膜癌。A：T2压脂图，B：DWI图，C~H：分别为真扩散系数(D)、假扩散系数(D^*)、灌注分数(f)、分布扩散系数(DDC)、扩散异质性指数(α)、ADC伪彩图。D=0.524×10^-3 mm²/s，D^*=4.4×10^-3 mm²/s，f=32%，DDC=0.820×10^-3 mm²/s，α=0.773
图2  女，58岁，Ⅰb期子宫内膜癌。A：T2压脂图，B：DWI图，C~H：分别为D、D^*、f、DDC、α、ADC伪彩图，D=0.499×10^-3 mm²/s，D^*=6.41×10^-3 mm²/s，f=18.4%，DDC=0.605×10^-3 mm²/s，α=0.762
Fig. 1  Female, 53 years old, stage Ⅰa endometrial cancer. A: T2 pressure-pressure diagram, B: DWI diagram, C—H: The true diffusion coefficient (D), the pseudo-diffusion coefficient (D^*), the perfusion fraction (f), the distribution diffusion coefficient (DDC), diffusion heterogeneity index (α), ADC pseudo color map. D=0.524×10^-3 mm²/s, D^*=4.4×10^-3 mm²/s, f=32%, DDC=0.820×10^-3 mm²/s, α=0.773.
Fig. 2  Female, 58 years old, stage Ⅰb endometrial cancer. A: T2 pressure-pressure diagram, B: DWI diagram, C—H: D, D^*, f, DDC, α, ADC pseudo-color map. D=0.499×10^-3 mm²/s, D^*=6.41 ×10^-3 mm²/s, f=18.4%, DDC=0.605×10^-3 mm²/s, α= 0.762.

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图3  D、f、DDC、ADC诊断Ⅰ期子宫内膜癌肌层浸润深度的ROC曲线
Fig. 3  ROC curve of D, f, DDC, ADC for diagnosis of myometrial invasion of stageⅠendometrial cancer.

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表1  Ⅰ期子宫内膜癌各扩散模型参数结果比较(±s)
Tab. 1  Comparison of results of various parameters of stage Ⅰ endometrial cancer (±s)

3　讨论

3.1　各扩散模型参数对Ⅰa期及Ⅰb期子宫内膜癌的对照分析

       本研究中，Ⅰb期子宫内膜癌ADC、D、DDC值较Ⅰa期低，且差异有统计学意义。可能因为ADC、D、DDC值均可根据细胞密度不同来定量评估扩散受限程度^[6]。深肌层浸润癌比浅肌层浸润癌范围大且侵袭性更高，细胞数量增加、细胞核增大、色素增多、核质比增高、膜结构增加，水分子扩散受限更严重^[7,8]。

       本研究中，所有病例的D值均低于相应的ADC值，可能是因为单指数模型既受到水扩散的影响，还受到微循环血液灌注的影响；而水扩散受限使ADC值降低，血液灌注却使ADC值升高^[9]。故ADC值不能精确地反映扩散信息。双指数模型可以将血液灌注与实际扩散效应分开，分别为D^*值与D值。本研究发现，ADC值在Ⅰa期与Ⅰb期子宫内膜癌之间有部分重叠，D值组间重叠较ADC值小，说明D值能更精确地反映扩散信息。但由于两组间的D值差异较小，且本研究样本较少，没有找到准确的临界值来区分Ⅰa期与Ⅰb期子宫内膜癌。

       拉伸指数模型未对导致信号衰减的内部体素质子池的数目作出假设，拟合稳定性高于双指数模型^[9]。DDC可被认为是ADC的加权和，通过连续分布的ADC中每部分水分子的体积分数加权所得^[9]。DDC和ADC有很强的相关性^[9]。理论上，当α=1时，DDC反映单指数信号衰减；当α=0时，DDC反映多指数信号衰减。本研究中，两组的DDC值均小于对应的ADC值，这与Liu等^[10]对前列腺癌的研究相一致。

       ROC分析显示，D值和DDC值对诊断Ⅰ期子宫内膜癌肌层浸润深度的效能均高于ADC值。D值的诊断效能最佳。

       Ⅰb期子宫内膜癌D^*值均值虽高于Ⅰa期子宫内膜癌，但差异无统计学意义。造成D^*值较大的标准差和数据的不稳定性原因可能是D^*值对信噪比水平的依赖性高^[11]，也可能是因为D^*值受心动周期影响较大，收缩期D^*值明显大于舒张期^[12]。

       f值反映正常毛细血管血流量。本研究中，Ⅰb期子宫内膜癌f值均低于Ⅰa期子宫内膜癌。据文献报道，子宫内膜癌微血管增生与毛细血管血流量呈负相关，是因为肿瘤的新生血管由于不规则且易破碎使它们完全失去功能^[13]。血流量下降导致肿瘤缺氧，这可能在促进癌细胞繁殖和转移扩散的致病机制中起关键作用^[14]。缺氧与肿瘤的侵袭性呈正相关^[13]。由于Ⅰb期子宫内膜癌病变范围大，肿瘤的侵袭性及缺氧等明显增加，导致Ⅰb期子宫内膜癌f值均低于Ⅰa期子宫内膜癌。

       α值不仅描述了水分子扩散与单指数衰减的偏差，还反映微观结构的异质性，变动范围为0~1^[6]。微观结构异质性低时α值接近1，反之则接近0。微观结构异质性与细胞多形性、新生血管扭曲和微观坏死的程度等呈正相关^[14]。但由于不同个体的肿瘤内可能会发生独特的体细胞突变，即使同一肿瘤内也可能存在具有特定遗传、表观遗传和表型特征的不同细胞亚群，故即使分期相同甚至同一肿瘤内的异质性可能也会不同^[15]。因而两组之间α值差异无统计学意义。

3.2　本研究的局限性

       由于样本量较少，ADC、D、DDC值的AUC差距不显著，没有找到两组的临界值；多b值扫描时间较长，临床实用价值需要进一步验证。今后需增加样本量做进一步研究。

       总之，各种扩散模型的每个参数反映相应组织的病理和生理变化，可定量评估Ⅰ期子宫内膜癌的肌层浸润深度，比肉眼观察更准确。其中，D值和DDC值优于ADC值。f值可以提供补充信息。双指数和拉伸指数模型可以提供更全面、准确的信息，但它们在临床工作中的实用性仍有待评估。