乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤，近年发病率一直呈上升趋势^[1]。根据肿瘤细胞表面受体的表达分为4种分子亚型，亚型间的生物学行为与治疗敏感性有明显差异^[2]，准确的亚型诊断对患者的预后具有重要意义。钼靶对微小钙化的检出较为敏感，MRI可显示肿瘤的整体形态和血流动力特征，这两种检查有互补性，联合应用可提高影像检查的临床价值。本研究旨在分析各亚型乳腺癌的钼靶与MRI征象，探讨其与分子亚型间的关系，提高对乳腺癌影像征象的认识。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       回顾性收集2016年1月至2017年12月就诊于解放军总医院第五医学中心南院区的175例乳腺癌患者的钼靶和乳腺MRI资料，所有病例均经细针穿刺或手术取得病理组织而确诊，所有入组患者在影像学检查前未接受抗肿瘤药物治疗。本研究已获得解放军总医院第五医学中心伦理委员会的批准。

       175例乳腺癌患者均为女性，年龄23~80岁，中位年龄51岁。原位癌14例、浸润性癌115例、混合性癌41例、其他病理类型5例。Luminal A型55例(31.4%)；Luminal B型共71例(40.6%)，其中B1型51例(29.1%)，B2型20例(11.4%)；HER-2阳性型25例(14.3%)；三阴型24例(13.7%)。由于Luminal B1型与Luminal A型的临床特征相似，Luminal B2型有HER-2的过表达，分析影像征象时将Luminal A型与Luminal B1型归为激素受体阳性HER-2阴性型，Luminal B2型与HER-2阳性型归为HER-2过表达型，此分类与临床治疗考虑一致。其他基本情况见表1，病灶长径以MRI测量的最长径为准，平均长径为(2.82±1.43) cm。

点击查看表格

表1  不同分子亚型乳腺癌患者的基本特征
Tab. 1  Basic characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes

1.2　设备与方法

       乳房X线摄影采用Hologic公司的Selenia乳腺机。患者取立位，摄取双侧乳房头尾位和内外侧斜位片，必要时行局部加压点片。

       MRI检查用Siemens公司1.5 T Espree Pink MRI扫描系统，配备乳腺专用8通道相控阵表面线圈。患者取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于乳腺专用线圈内。先行双侧乳房MRI平扫：①轴位T1WI：TR/TE=8.7/4.7 ms，层厚1.1 mm；②轴位T2WI+脂肪饱和(fat saturation，FS)：TR/TE=2900/60 ms，层厚4.0 mm；③矢状位T2WI+FS：TR/TE=2900/60 ms，层厚4.0 mm。然后进行动态增强扫描(1+6)，采用快速小角度激发三维成像(3D-FLASH)序列加脂肪饱和的轴位T1WI：TR/TE=4.53/1.66 ms，层厚1.1 mm。注射对比剂前先平扫1次，结束后立即用高压注射器以2.0 mL/s的速度注射对比剂钆喷酸葡甲胺(Gd-DTPA 0.1 mmL/kg)，继而以相同的速度注入30 mL生理盐水以冲洗导管，第25 s开始增强扫描，连续扫描6次，每次持续时间70 s，总扫描时间8 min 10 s，扫描同时进行数字减影。扫描范围包括双侧乳腺组织，同水平胸廓前部和双侧腋窝。

1.3　影像学表现评价

       由从事放射诊断工作的两位医师分别进行阅片，根据美国放射学乳腺影像报告与数据系统(ACR BI-RADS)确定乳腺癌的钼靶和MRI征象，包括病灶位置、大小、形态、边缘及强化特征等。意见不统一时由两位医师讨论协商后达成一致。

       时间-信号强度曲线(time intensity curve，TIC)：选择病变强化最明显区作为感兴趣区(region of interest，ROI)绘制TIC，并分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型，多点选择，以最可疑分型为准。

1.4　免疫组化与分子分型

       组织标本经福尔马林液固定后石蜡包埋切片，用常规免疫组化SP法检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)和Ki-67的表达情况。ER和PR的判断指标为：≥10%的肿瘤细胞核染色为阳性，<10%的为阴性。HER-2的判断标准为：(-)和(+)判定为HER-2阴性，(+++)为HER-2阳性，(++)需进一步行FISH法检测，基因扩增者定义为阳性，反之为阴性。以2013年St.Gallen国际乳癌会议共识为标准将乳腺癌分为4种分子亚型^[3](见表2)。

点击查看表格

表2  乳腺癌的分子分型判定
Tab. 2  Molecular classification of breast cancer

1.5　统计学分析

       采用SPSS 16.0软件对数据进行分析，定量数据用均数±标准差或中位数及范围表述，定性资料用卡方检验和Fisher确切概率法分析，用交叉列联表分析相关性，根据列联系数(contingency coefficient，C)判断^[4]，判断标准为：C<0.4为低度相关，0.4≤C<0.7为中度相关，C≥0.7为高度相关。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　乳腺癌钼靶表现

       钼靶图像上，乳腺癌多表现为形状不规则、边缘分叶与毛刺或边界模糊的高密度肿块，多伴有局部相关征象，部分病灶仅表现为局灶性不对称，少数病灶表现为卵圆形或圆形、边界清晰的肿块。本研究中有39.4%的乳腺癌伴有钙化，其中最常见的钙化类型为细小多形性钙化。极少数的病灶在钼靶图像上无任何阳性征象(7.4%)，这部分患者若仅接受钼靶检查可能会漏诊。

2.2　乳腺癌MRI表现

       本研究中，非肿块样强化病变37例，肿块样病变138例。MRI上多数乳腺癌表现为形态不规则、边缘不清晰的肿块，部分表现为边缘清晰的卵圆形或圆形肿块，少数呈现为段样或区域分布的非肿块样强化病变。增强扫描多数病灶有明显的不均匀强化，部分肿块呈边缘强化，少数病变强化相对均匀，TIC多呈Ⅲ型，少数呈Ⅱ型或Ⅰ型。多数患者有患侧乳头凹陷、皮肤增厚、腋窝淋巴结肿大等改变，部分患者仅有患侧乳房血管的增多与增粗。

2.3　乳腺癌分子亚型与钼靶、MRI征象的相关分析

       经分析发现，Luminal B型和HER-2阳性型乳腺癌在诊断时多伴有淋巴结转移，而Luminal A型和三阴型乳腺癌的淋巴结转移率相对低，差异有统计学意义(C=0.290，P<0.05)。HER-2过表达型乳腺癌多伴有钙化，且多数为细小多形性或细线分支状钙化，激素受体阳性HER-2阴性型与三阴型乳腺癌的可疑钙化率较低，钙化类型与分子亚型中度相关(C=0.443，P<0.05)。在乳腺MRI上，三阴型乳腺癌以边缘强化肿块为主，其他亚型以不均质强化为主，肿块内部强化方式与分子亚型低度相关(C=0.354，P<0.05)，见表3。其他影像征象与分子亚型无显著相关性，组间差异无统计学意义。

       总的来说，激素受体阳性HER-2阴性型乳腺癌多为形态不规则、边缘毛刺与分叶或边界模糊、不均质强化的肿块(图1)，TIC呈Ⅲ型，其中Luminal B型乳腺癌多伴有淋巴结转移。HER-2过表达型乳腺癌形态多不规则、边界模糊、内部强化多不均匀(图2)，强化曲线为Ⅲ型，多见钙化和淋巴结转移。三阴型乳腺癌多呈现为不规则形状、边界模糊、边缘强化的肿块(图3)，Ⅲ型曲线，淋巴结转移和钙化少见。

点击查看大图

图1  女，51岁，左乳Luminal A型乳腺癌。A：肿块形态不规则，边缘分叶、毛刺；B~D：MRI平扫呈长T1长T2信号；E：DWI呈高信号；F：对比增强后明显不均匀强化；G：Ⅲ型曲线；H：病理切片示浸润性癌伴导管内癌
Fig. 1  Female, 51 years old, Luminal A breast cancer in the left breast. A: Irregular, lobulated and spiculated mass in the left breast; B—D: MR plain scan showed long T1 and long T2 signal; E: DWI showed high signal; F: Obviously heterogeneous enhancement after contrast enhancement; G: Time-signal intensity curve was type Ⅲ; H: Pathology showed invasive carcinoma with intraductal carcinoma of the left breast.

点击查看大图

图2  女，51岁，左乳HER-2阳性型乳腺癌。A：病变形态不规则，边界模糊，内见细小多形性钙化；B~D：TIWI呈低信号、T2WI呈不均匀高信号；E：DWI呈高信号；F：增强扫描明显不均匀强化；G：Ⅲ型曲线；H：病理示高级别导管内癌，局部间质浸润
Fig. 2  Female, 51 years old, HER-2 overexpression breast cancer in the left breast. Irregular and indistinct mass of the left breast lesions, with fine pleomorphic calcification (A), low signal in T1WI (B), heterogeneous high signal in T2WI (C, D), high signal in DWI (E), signifcantly heterogeneous enhancement after contrast enhancement (F), TIC curve was type Ⅲ (G), pathological findings of high-grade intraductal carcinoma of the left breast with local interstitial infiltration (H).

点击查看大图

图3  女，52岁，右乳三阴型乳腺癌。A：右乳肿块呈卵圆形，边缘清晰；B：T1WI呈低信号；C、D：T2WI呈不均匀高信号；E：DWI呈高信号；F：增强扫描肿块边缘明显强化；G：TIC为Ⅲ型；H：病理示高级别浸润性癌
Fig. 3  Female, 52 years old, triple negative breast cancer in the right breast. A: Oval and circumscribed mass in the right breast; B: T1WI showed low signal; C, D: T2WI showed heterogeneous high signal; E: High signal in DWI; F: Rim enhancement after contrast enhancement; G: TIC curve was type Ⅲ; H: Pathology showed high-grade invasive carcinoma.

点击查看表格

表3  不同分子亚型乳腺癌的影像征象分析
Tab.3  Imaging features’ analysis of breast cancer with different molecular subtypes

3　讨论

       乳腺癌是一种高度异质性的疾病，根据肿瘤细胞的基因表达情况可分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型和三阴型等，各亚型乳腺癌的比例在不同研究中存在一定差异^[5,6]。本研究中Luminal A型55例(31.4%)，Luminal B型71例(40.6%)，相较于先前的研究Luminal A型比例增高，Luminal B型占比减少，可能是采用的分型标准不同所致，先前的研究主要采用2011年St.Gallen国际乳癌会议共识^[7]标准，本研究采用的是2013年St.Gallen国际乳癌会议共识标准。本研究中乳腺癌的淋巴结转移率约为42.2%，Luminal B型和HER-2阳性型乳腺癌的淋巴结转移率较高，三阴型乳腺癌的淋巴结转移率最低，淋巴结转移比例与文献报道一致^[8]，这可能与Luminal B型与HER-2阳性型乳腺癌的侵袭性较高有关。

       近年来，对乳腺癌的影像征象与其分子亚型相关性的研究不少，但各研究获得的结论并不统一^[9,10,11]。本研究发现钙化与肿块内部强化模式在各亚型间的差异有统计学意义(P<0.05)。HER-2过表达型乳腺癌的钙化率最高、淋巴结转移率也最高，与O'Grady S等^[12]提出的钙化与HER-2过表达存在强联系、钙化患者的淋巴结受侵率增加相符^[13,14]，这可能与肿瘤组织内碱性磷酸酶和基质金属蛋白酶活性增加、环氧合酶-2高表达以及细胞内外钙离子的增加导致增殖与迁移信号通路的激活有关^[15]。本研究中三阴型乳腺癌以边缘强化为主，其他亚型乳腺癌以不均质强化为主，与Jeh等^[16]的研究基本一致，可能与三阴型肿瘤的生长速度较快、分化减少、中央坏死及纤维化有关。

       本研究存在一定局限性。首先，本研究所纳入的样本量相对偏少，各亚型病例数相差较大，一些描述性特征由于例数太少不得不合并分析，导致影像征象中只有钙化与肿块内部强化模式在各亚型间存在统计差异。其次，本研究中部分病例的病理样本来自细针穿刺活检，组织样本量少，不能完全反映肿瘤的异质性与复杂性，免疫组化结果可能不准确。

       综上，不同亚型乳腺癌的钼靶和MRI表型不同，部分影像征象与分子亚型间有一定关系，联合应用乳房X线摄影和MRI可初步判断乳腺癌的分子亚型，提高了影像学检查的临床价值，对乳腺癌的亚型诊断及个体化治疗方案的选择有参考意义。