帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人常见的退行性疾病，发病机制不明，呈慢性进行性病程，早期临床表现多为阴性，现认为早期诊断及治疗是延缓疾病进展的关键措施^[1]。因此，选择适当的检查手段进行PD的早期诊断，具有重要临床意义。近年来，磁共振技术已经广泛应用于PD的诊断与鉴别诊断，但对于PD早期诊断仍留有疑问。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可以量化脑组织中水分子的非高斯扩散，敏感地检测和区分脑组织的病理学改变^[2]，为监测PD早期的病理改变提供技术支持。本研究应用DKI技术测量PD早期患者和健康对照者双侧黑质、尾状核、苍白球、壳核、丘脑的DKI参数值，并与病程、临床评分进行相关性分析，旨在探讨DKI在PD早期诊断的价值。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       将2017年9月至2018年9月在山西医科大学第一医院神经内科就诊的30例PD患者根据症状的严重程度将其分为早期和中晚期^[3]。排除神经或精神疾病、图像质量差或其它器质性病变者，21例PD早期患者纳入本研究，行常规颅脑磁共振及DKI扫描（均停药12 h以上），其中男10例、女11例；年龄45~76岁，平均年龄(64.33±8.94）岁；病程1~8年，平均（3.58±1.85）年；所有患者对左旋多巴治疗敏感。记录所有PD早期患者的临床资料：Hoeh-Yahr (H-Y）分级：1.0级3例，1.5级2例，2.0级9例，2.5级4例；21例患者全部为右利手，其中8例左侧肢体先发病，13例右侧肢体先发病；帕金森病统一评定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）第三部分（UPDRS-Ⅲ）评分为(27.76±2.35)分；采用简易智力状况检查量表（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment scale ，MoCA）评价PD早期患者的认知功能。同期选取20例性别、年龄与PD组相匹配的健康志愿者作为对照（healthy controls ，HC)组。健康志愿者的选取标准包括：既往体健，一般检查及神经功能检查无异常；脑磁共振解剖信号正常，或者轻度异常者(T2 FLAIR有轻度白质疏松改变）。本研究已获得山西医科大学第一医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2　图像采集

       使用Siemens 3.0 T Skyra磁共振成像仪，采用头颅表面线圈作为发射和接收线圈。DKI采用平面回波（echo planar imaging，EPI）序列，扫描参数：TR 4000 ms ，TE 116 ms，层厚4 mm，层间距1.2 mm，层数28，矩阵192×192，FOV 220 mm×220 mm，分辨率192，b值为0、1000、2000 s/mm²，扩散方向30，扫描时间4 min 51 s。

1.3　数据处理

       DKI图像后处理：将原始DKI图像由DICOM格式由micron软件（http://www.Mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/）中的dcm2niigui.exe程序转换为NIFITI格式，然后进行头动、涡流校正及高斯平滑降噪等预处理，再导入扩散峰度测量器(diffusion kurtosis estimator，DKE）软件进行处理^[4]，得到各向异性系数（fractional anisotraph，FA）图、平均扩散系数（mean diffusivity ，MD）图、平均峰度（mean kurtosis，MK)图。在2名高年资磁共振医师指导下，利用micron软件分别在所获得的图像上，与常规颅脑MRI解剖图像对照，辨识各灰质核团的位置，当二者意见不一致时，由第三名副主任医师决定，在双侧黑质（substantia nigra ，SN)、尾状核（caudate nucleus，CN)、苍白球(globus pallidus，GP)、壳核（putamen，PU）及丘脑(thalamus，TH）最大最清晰的连续3个层面，直接勾画感兴趣区域（region of interest，ROI)，双侧对称测量，并且避开脑脊液、血管等伪影，记录每个ROI的各DKI参数值（FA值、MD值及MK值），取其均值为最终参数值。

1.4　统计分析

       使用SPSS22.0软件（IBM Corporation，Somers，NY，USA)对数据进行统计分析。对PD组及HC组的临床资料及双侧感兴趣区的DKI参数值进行正态性检验，符合正态分布以±s表示，否则以中位数（四分位间距)表示。组内对称部位DKI参数的比较，采用配对样本t检验。组间差异的显著性，定性资料采用χ²检验，定量资料则选择两独立样本t检验。DKI成像参数与PD早期患者的病程、H-Y分级及临床评分的相关性分析，选择Pearson或Spearmen秩相关分析。以受试者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价DKI参数值对PD早期患者的诊断效能，当曲线下面积(area under the curve，AUC）为0.5~0.7（包含0.5）时，表示诊断准确性较低；0.7~0.9（包含0.7)时表示准确诊断性中等，0.9及0.9以上表示诊断准确性较高。

2　结果

2.1　研究对象一般资料

       表1显示PD组与HC组的年龄和性别差异无统计学意义。

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表1  受试者基本资料
Tab. 1  Clinical data of the subjects

2.2　PD组与HC组各感兴趣区DKI参数比较

       与HC组相比，PD组双侧尾状核、苍白球、壳核、丘脑的FA值降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)；PD组双侧黑质的MK值较HC组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。PD组双侧对称部位DKI参数的比较行配对样本t检验，结果显示双侧尾状核及壳核的FA值差异有统计学意义(P<0.05) (表2；图1，图2)。

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图1  65岁PD早期患者双侧黑质的FA (1A)、MD (1B)、MK (1C)图。左右两侧黑质的FA值为0.35、0.37，MD值为0.91 μm²/ms、0.89 μm²/ms ，MK值为1.23、1.16
图2  55岁健康对照者双侧黑质的FA (2A)、MD (2B)、MK (2C）图。左右两侧黑质的FA值为0.45、0.45，MD值为0.86 μm²/ms、0.86 μm²/ms ，MK值为1.00、1.00
Fig. 1  FA (1A), MD (1B), and MK (1C) of bilateral substantia nigra in 65 patients with early PD. The FA values of the left and right substantia nigra were 0.35 and 0.37, the MD values were 0.91 μm²/ms, 0.89 μm²/ms, and the MK values were 1.23 and 1.16.
Fig. 2  FA (2A), MD (2B), and MK (2C) of the bilateral substantia nigra in a 55-year-old healthy control. The FA values of the left and right substantia nigra were 0.45 and 0.45, the MD values were 0.86 μm²/ms, 0.86 μm²/ms, and the MK values were 1.00 and 1.00.

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表2  两组间各参数值比较及结果
Tab. 2  Comparison of values of various parameters between the two groups and results

2.3　PD早期患者DKI参数与病程、临床评分的相关性分析

       除右侧黑质的MK值与H-Y分级呈负相关(t=-0.474 ，P=0.030)，余感兴趣区的DKI参数与临床评分均无相关性；所有感兴趣区的DKI参数与病程均没有相关性（表3)。

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表3  PD早期患者双侧黑质的MK值与病程及临床评分的相关性
Tab. 3  Correlation between MK values of bilateral substantia nigra in patients with early PD and disease course and clinical score

2.4　DKI参数值对PD早期患者的诊断效能

       双侧苍白球、尾状核、壳核、丘脑的FA值及双侧黑质MK值的AUC均介于0.7~0.9，诊断准确性中等。其中，左侧尾状核、右侧壳核、右侧丘脑的FA值及左侧黑质的MK值的AUC均大于0.8 ；在PD早期患者诊断效能中，双侧黑质的MK值特异性最高，双侧壳核的FA值的敏感性最高（表4)。

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表4  DKI参数对PD早期患者诊断效能
Tab. 4  Diagnostic efficacy of DKI parameters in early PD patients

3　讨论

       关于PD的临床研究^[5,6,7]证实，颅脑扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI）尽管可以作为追踪PD进展的可行性方法，但在监测颅脑灰质方面仍有许多局限性。DKI是DTI的扩展技术，对组织结构的异质性极度敏感，在监测灰质核团细微改变方面有显著优势；不仅可以获得DTI的常规参数（FA值、MD值），还可以获得扩散的峰度相关参数（MK值)^[2,8]；目前，PD早期诊断主要依靠临床主观评价，DKI可以提供定量的客观指标，对PD的早期诊断具有增益价值。

3.1　DKI各参数对PD早期患者的诊断价值

       本研究结果表明，PD组与HC组相比，双侧尾状核、苍白球、壳核、丘脑的FA值降低，统计学具有显著差异，同既往研究结果一致^[9,10,11]，Zhan等^[11]推测，PD患者部分区域FA值的减低反映相应部位多巴胺能神经元的变性，认为部分功能连接的退化有区域性差异；Planetta等^[9]认为纤维束破坏导致环路中断是引起FA值减少的主要原因；本研究证实PD早期患者灰质FA值的减低，可以推断在PD发病早期已经存在基底节核、丘脑细微结构的改变。此外，Zhan等^[11]报道黑质FA值的降低有助于诊断早期PD，但也有研究称PD患者黑质的FA值无明显变化^[12,13]，本研究对PD组及HC组双侧黑质的FA值进行了对比研究，并未发现统计学差异，可能与PD患者病情的严重程度有关。

       本组数据中，PD患者均处于疾病早期，尽管PD组所有感兴趣区的MD值均有升高，但与HC组无统计学差异，这与以往的研究结果一致^{[5, 11]}，部分学者发现尾状核、壳核、苍白球、丘脑及黑质的MD值在PD患者进展期升高，且升高程度与病情严重程度一致^[11,14]，结合本研究，推测部分核团MD值增加的幅度有助于鉴别早期及进展期PD。

       DKI采用高b值或q空间的成像技术评价扩散峰度MK值，由于灰质结构的各向同性，与各向异性FA值相比，MK值可以敏感地检测病理改变，因此，MK值为水分子扩散及细微结构的变化提供了更完整的信息^[8]。本研究与既往文献结果一致^[15]，即PD早期患者双侧黑质MK值较HC组明显升高，具有统计学意义，可能由于PD早期的炎症及氧化应激反应，导致水分子扩散受限而引起MK值升高^[16]；本研究还发现双侧黑质的MK值对PD早期患者诊断的特异性均大于90%，但敏感度小于80%，说明黑质的MK值对早期PD的诊断有较高的效能，需今后进行大样本检验。Wang等^[17]观察到PD患者早期与中晚期的尾状核、壳核、苍白球和黑质的MK值均有升高，而本研究并未与中晚期PD患者进行对比观察，因此，灰质核团的MK值在鉴别早期与中晚期PD患者的诊断价值，有待进一步研究。

3.2　DKI参数与PD早期患者临床指标的相关性

       本研究还发现，PD早期患者仅右侧黑质的MK值与H-Y分级呈负相关，所有感兴趣区与病程、左侧黑质及其它感兴趣区的DKI参数值与临床评分均无相关性，与有些学者的研究结果不符^{[13,15, 17]}，分析本研究结果出现差异原因可能是PD患者偏身侧差异及ROI的人工勾画等影响，关于灰质结构的DKI参数与病程及临床评分的相关性，需要未来进行探究。

       综上所述，本研究提示PD患者早期的扩散峰度成像中即出现了灰质结构的异常，具体表现为双侧尾状核、苍白球、壳核、丘脑的FA值降低和双侧黑质MK值增加，为深入研究PD早期的发病机制提供了神经影像学依据。当然，本研究也存在一些不足，样本量过小，感兴趣区均为手工勾画，可能存在一定误差；此外，关于PD早期及中晚期DKI参数的纵向比较，及不同运动障碍亚型间的功能磁共振的对比^[18]，将来应该进行更加细致的研究。