前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，近年来国内前列腺癌的发病率逐渐增高^[1]。前列腺癌的诊断方式包括直肠指检、血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）的测量，明确的诊断基于病理活检。影像学检查属于无创检查，合理运用影像学检查可以避免患者不必要的创伤^[2]。多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI）是目前诊断PCa的常用影像学方法，多序列联合可提供前列腺形态、代谢以及组织血供情况^[3]。超声弹性成像（ultrasound elastography ，UE)通过对不同组织间的硬度差别进行成像，对肿瘤良恶性的鉴别具有一定的意义，在临床工作中多应用于甲状腺、前列腺、肝脏等脏器病变的检查。本研究运用Meta分析比较mp-MRI和超声弹性成像对前列腺癌的诊断价值，为临床医师的决策提供循证学依据。

1　材料与方法

1.1　检索策略

       计算机检索Pubmed、EMBASE、OVID、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方、维普等数据库，搜集mp-MRI和UE对前列腺癌的诊断性试验。检索时间为2013年1月至2018年9月，语种限中英文。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。英文检索词：Prostatic Neoplasm、Prostatic Cancer、Cancer of Prostate、Multiparametric MRI、multiparametric magnetic resonance imaging、Magnetic resonance imaging、mp-MRI、MR、MRI、sonoelastography、ultrasonic elastography、elastography。中文检索词：多参数MRI、多参数磁共振成像、超声弹性成像、弹性成像、前列腺癌、前列腺肿瘤、前列腺病变。

1.2　纳入与排除标准

       纳入标准：(1）关于mp-MRI和／或超声弹性成像评价前列腺癌的诊断性试验的中英文文献；(2)以术后病理活检为金标准；(3）可直接或间接获得原始数据：真阳性数（true positive，TP)、假阳性数（false positive，FP)、假阴性数（false negative ，FN）和真阴性数（true negative ，TN)。排除标准：(1）研究对象<10例；(2）未经过病理确诊；(3）文献重复发表、综述、动物实验、个案报道、信件类文献；(4）无法获取四格表数据。

1.3　文献筛选及资料提取

       由2名研究者独立提取数据后交叉核对，如有争议，由第三方协商判断。文献初筛时首先阅读文题及摘要，排除明显不相关的文献后进入复筛，阅读全文选取纳入文献。提取资料内容包括：第一作者、发表年份、地区、研究方法、四格表数据(TP、FP、FN、TN)、样本量、患者平均年龄、年龄范围及PSA水平。若四格表数据不完整，与原作者联系，尽量获取完整资料，若仍无法获取则排除研究。

1.4　纳入研究风险偏倚评价

       由2名研究者按照Cochrane协作网推荐的QUADAS-2工具评价诊断性文献风险偏倚^[4]，如有争议，由第三方协商判断。

1.5　统计学分析

       采用Stata12.0和Meta-DiSc1.4软件进行统计分析。采用Deeks对称性及定量分析检测发表偏倚。采用Spearman相关分析检验有无阈值效应，若P<0.05 ，提示存在阈值效应，反之提示无阈值效应。通过检验是否存在非阈值效应引起的异质性，按照可能产生异质性的因素进行Meta回归或亚组分析。分别计算两种检查方法的敏感度（Senpool)、特异度（Spepool)、阳性似然比（+LRpool)、阴性似然比(-LRpool）及诊断比值比(DORpool)，通过绘制两研究组受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线计算曲线下面积（area under curve，AUC)，并直观比较两者诊断效能差异是否具有统计学意义。检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1　文献检索结果

       经逐层筛选（图1)，最终纳入25个研究^{[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]}，共计4886例患者。13个研究报道了mp-MRI诊断前列腺癌的检查结果，14个研究报道了超声弹性成像诊断前列腺癌的检查结果，其中2个研究同时报道了两种检查方法对前列腺癌的检查结果。将所有纳入研究分为mp-MRI研究组及UE研究组。纳入研究的患者基本特征见表1。纳入研究的风险偏倚评价见图2。

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图1  文献筛选流程图
Fig. 1  Study flow diagram.

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图2  纳入研究的风险偏倚评价
Fig. 2  Overall risk bias assessment of the included studies.

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表1  纳入文献原始数据汇总
Tab. 1  The basic characteristics of the included studies

2.2　Meta分析结果

2.2.1　阈值效应及发表偏倚分析

       分别对两研究组行阈值效应分析：mp-MRI ：P=0.929；超声弹性成像：P=0.493，提示均不存在阈值效应。Deeks漏斗图用以检测发表偏倚，两组回归线（图3)大致与DOR轴垂直，且回归线两侧的红点分布较对称，定量分析得出P值分别为0.820、0.898，提示均不存在发表偏倚。

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图3  发表偏倚结果。A：mp-MRI研究组发表偏倚漏斗图；B：UE研究组发表偏倚漏斗图
图4  mp-MRI对PCa诊断的Meta分析结果。A：敏感度森林图；B：特异度森林图
图5  UE对PCa诊断的Meta分析结果。A：敏感度森林图；B：特异度森林图
图6  两研究组汇总受试者工作特性曲线及其95％置信区间。红色：mp-MRI研究组，蓝色：UE研究组
Fig. 3  The publication bias results. A: Funnel plot of mp-MRI group; B: Funnel plot of UE group.
Fig. 4  Meta-analysis results of mp-MRI for the diagnosis of PCa. A: Forest plot of total sensitivity; B: Forest plot of total specificity.
Fig. 5  Meta-analysis results of UE for the diagnosis of PCa. A: Forest plot of total sensitivity; B: Forest plot of total specificity.
Fig. 6  The two groups' summarized receiver operating characteristic curves (ROC) and its 95% confidence interval. Red: mp-MRI study group, Blue: UE study group.

2.2.2　异质性检验

       对两组研究进行异质性检验，mp-MRI在敏感度和特异度方面的I²值分别为84.28%、95.11%；超声弹性成像在敏感度和特异度方面的I²值分别为66.24%、81.92%，两者均存在明显异质性，故采用随机效应模型行合并分析。

2.2.3　敏感性分析

       逐一剔除单个研究进行敏感性分析，重新进行Meta分析的结果与未排除该结果研究的结果进行比较。结果显示合并敏感度、特异度变化不大，说明合并结果较稳健，可信度较高，但由于异质性原因并非来自单个研究，故对纳入研究进一步行Meta回归及亚组分析，探究研究间异质性来源。

2.2.4　Meta回归

       结合纳入文献相关临床数据，将"研究方法"（前瞻性／回顾性）、"样本量"(<100/≥100)、"发表年份"(2013-2015年／2016-2018年）、"地区"（中国／国外)作为异质性来源的可能因素，行Meta回归分析得出，研究方法(P=0.0245）可能为UE研究组异质性来源因素，mp-MRI研究组Meta回归分析各因素P值均大于0.05。Meta回归结果见表2。

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表2  mp-MRI研究组及超声弹性成像研究组Meta回归结果
Tab. 2  Meta regression result of mp-MRI group and UE group

2.2.5　Meta分析合并结果

       运用stata软件绘制森林图（图4、图5)及汇总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC)曲线图（图6)，合并结果显示，mp-MRI诊断前列腺癌的Senpool=0.84 [95%CI (0.77，0.89)]、Spepool= 0.76[95%CI (0.67，0.83)]、+LRpool＝3.52[95%CI (2.49 ，4.96)]、-LRpool=0.21 [95%CI (0.14 ，0.32)]、DORpool=16.77[95%CI (8.78，32.01)]；超声弹性成像诊断前列腺癌的Senpool= 0.84 [95%CI (0.79，0.88)]、Spepool=0.72 [95%CI (0.63 ，0.79)]、+LRpool=3.00 [95%CI (2.26，3.87)]、-LRpool= 0.22[95%CI (0.17，0.30]、DORpool=13.22[95%CI (8.40，20.79)]。mp-MRI与超声弹性成像诊断前列腺癌的ROC曲线下面积分别为0.87[95%CI (0.84，0.90)]和0.86[95%CI (0.83 ，0.89)]。

3　讨论

3.1　mp-MRI及超声弹性成像诊断PCa的特点

       随着前列腺癌的发病率逐年上升，并呈明显年轻化的趋势^[30]，早期发现并准确诊断PCa至关重要。目前mp-MRI及超声弹性成像是诊断PCa的常用影像学检查方法，两者各有优势。Junker等^[31]报道超声弹性成像对前列腺外周区病灶具有良好的敏感度，mp-MRI则对中央移行区病灶的检出更有优势，原因在于随着病灶与探头距离的增大，超声探头无法施加更大的压力，导致弹性失真。近年国内外一系列研究报道了mp-MRI与超声弹性成像对PCa的诊断价值，大部分研究结果提示较高的准确度和特异度，目前尚无相关系统评价对两种检查方法结果进行合并比较。Meta分析通过对相似的研究结果进行定量合成，有效增加样本量，减少随机误差，提高检验统计效能。本研究则利用Meta分析对mp-MRI和超声弹性成像对PCa的诊断效能进行评价与比较。

       MRI具有软组织分辨率高、无电离辐射、多平面成像的优点，mp-MRI以T2WI、扩散加权成像及动态增强（dynamic contrast enhancement，DCE）为核心序列，多序列互相补充，不仅可以清楚地显示病灶，并可提供PCa的浸润范围及是否有远处转移等信息，对PCa的早期诊断和临床分期均有较大的价值。恶性肿瘤组织因具有较高的细胞和血管密度，因此其组织与良性病变及正常组织硬度存在差异，早期癌变在解剖结构发生变化之前其硬度已有改变，超声弹性成像通过对检测组织施加一定压力，使其产生形变，并通过其与周围组织间的硬度差别进行诊断，对早期识别PCa具有一定的意义。

3.2　本研究统计结果分析

       由于影像诊断具有一定的主观性，故本研究对两研究组进行阈值效应分析，结果提示不存在阈值效应。Deeks漏斗图定性分析结合定量分析提示两研究组无明显发表偏倚。经过Meta分析合并，mp-MRI研究组Senpool=0.84 [95%CI (0.77，0.89)]、Spepool=0.76[95%CI (0.67 ，0.83)] ；UE研究组：Senpool=0.84[95%CI (0.79 ，0.88)]、Spepool= 0.72 [95%CI (0.63 ，0.79)]。两组结果均具有较高敏感度及中等特异度。异质性分析结果表明，两研究组各研究间均存在较高异质性，且为非阈值效应来源，通过Meta回归分析，研究方法可能是造成UE研究组异质性的主要来源。但mp-MRI研究组通过数据分析暂未找出异质性来源，分析其异质性来源可能是本研究未完整纳入参数，如PSA水平、前列腺体积及病灶区域等。

       计算mp-MRI与超声弹性成像诊断PCa的ROC曲线下面积分别为0.87和0.86，说明两种检查方法均对前列腺癌具有较高诊断效能。通过绘制ROC直观比较，图6显示了两种诊断方法灵敏度和特异度双变量综合估计值均值及各自的95％置信区间，两置信区间椭圆形部分区域重叠，提示两者的诊断效能差异无统计学意义，与吴猛等^[18]研究结果一致。

       本研究具有一定局限性：(1)未能获取未发表文献，无法排除潜在发表偏倚；(2)因语种局限，本研究只纳入中文及英文文献，存在语种偏倚；(3）纳入研究具有较高的异质性，通过Meta回归提示异质性可能来源于研究方法的差异，但PSA水平及前列腺体积等也可能是异质性来源，因相关临床数据不完整，故未进一步行更具体的分析，需要在以后的研究中进行扩展。

       总之，本研究通过Meta分析比较得出，mp-MRI和超声弹性成像对前列腺癌的诊断价值均较高，两者优势互补，可作为前列腺癌的主要诊断方法，为临床诊断与治疗提供重要的依据。